报告的抑制物发生率与研究时间与检测频率有关
最近的meta 分析显示:考虑到抑制物检测的频率与研究时间的原因， 血源性与重组两类凝血因子Ⅷ 抑制物发生率的差异会消失。
•越是近年的研究，抑制物的检测越频繁，报告的抑制物发生率越高。
•近年的研究，大多是初治患者应用rFⅧ的研究。
Testing frequency(month/per)
念。
PTPs (预先治疗组) 该组患者至少有一次VIII 因子类产品暴露 史。
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产生抑制物的危险因素
疾病严重程度与类型
20-30%重度甲型血友病(短暂或长期存在) 5%轻中度甲型血友病(短暂或长期存在) 2-5%乙型血友病(短暂或长期存在)
遗传基因
抑制物家族史 种族
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Bonn 方案(高剂量方案)
• 低反应: 50-100 IU FVIII/kg一天两次 • 高反应: 100-150 IU FVIII/kg 每12小时两次; 根据出血的严重度
• 同时应用FEIBA®, 50 IU/kg 每天两次
• 该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml • 在伯恩大学使用该方法治疗60例患者，52例(86．7％)患者获得成功， 治疗时间为14．1～39．9个月。 • 目前该方案并未在各国推广使用，主要是因为输注频繁且治疗费用极为
C. E. Ettingshausen. Why immune tolerance induction is important ? 21st Annual EHC Conference, Dublin, September 12th, 2008
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定性检测：
• APTT纠正试验
高滴度抑制物 (>5 BU)
定量检测：
• 高滴度抑制物 (>5 BU) • 低滴度抑制物 (≤5 BU)
低滴度抑制物 (≤5 BU)
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抑制物的监测
儿童患者
– 20个暴露日之前，每五个暴露日检测一次 – 21-50个暴露日， 每10个暴露日检测一次 – 之后一年至少检测两次，直至第150个暴露日
Massimo Franchini et al. Hematology 81 (2012) 82–93
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药物因素
pdFⅧ与rFⅧ转换后新生抑制物的发生率无差异
一项对5项临床试验的汇总分析，共研究了307例曾接受过pdFⅧ的甲型血友病经治患者换用 rFⅧ后新生抑制物的产生率。
Van-Creveld 方案 (低剂量方案)
• 25 IU FVIII/kg 隔日一次或每周三次*
*滴度开始下降后开始减少的FVIII 剂量
剂量每次减少30％，最终减至10-15 IU／kg，每周3次
• 研究显示使用该方案治疗24例初始抗体滴度低于10 BU／ml患者， 21例(87%)患者获得成功。该方案患者易接受而且性价比高。
昂贵。
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Study period(calendar year)
Iorio et al.J Thromb CH-MA-20120322-001
Haemost 2010; 8: 1256–65.
抑 制 物 有 哪 些 症 兆？
出血更频繁，更严重
常用剂量的凝血因子的疗效变差
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如 何 确 诊？
原因：机体排斥异体蛋白
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产生抑制物的危险因素
暴露天数 大量输注
治疗方案 非遗传性因素
药物因素
主要与机体如何适应异体蛋白有关
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FVIII因子抑制物相关风险 前50个暴露日，抑制物发生率最高
50%
45%
25%
患 者 百 分 比
ITI治疗失败或不适 合ITI治疗
ITI是免疫系统的脱敏技术，目的 是清除同种抗体抑制物
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ITI 治疗
高剂量方案
Bonn protocol
低剂量方案
Van Creveld protocol Malmö Protocol
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临床研究 Schwartz, et al. 1990 Aygoren-Pursun et al. 1997 Berntorp, 1997 White et al. 1997
总病例数 86 39 87 69
患者新生 抑制物数 1 0 0 0
Abshire et al. 2000
总和
26
307
0
1
Scharrer I and Ehrlich HJ. Haemophilia 2001; 7(4): 346 – 348.
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Malmö 方案(中剂量方案)
• 初始抗体滴度高的患者，采用该方案时建议使用免疫吸附方法使抗体滴 度低于10BU／ml后开始ITI治疗
• 口服泼尼松50~150 mg和环磷酰胺12~15 mg/kg/d，共2d，以后2~3
mg/kg/d，共8～10 d • 同时也可加用静脉丙种球蛋白0.4 g/kg/d，共5 d • 给予大剂量输注FⅧ，2～3周维持体内FⅧ浓度40％-100％，然后每周 2～3次预防性输注FⅧ治疗 • 该方案治疗的16例患者中10例(62．5％)获得成功

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发生抑制物患者急性出血的处理
抑制物 高滴度
暂时性的
低滴度
提高凝血因子的 用量
开始治疗时 低滴度
开始治疗时 高滴度 免疫吸附
免疫耐受 诱导
From Astermark J. Semin Thromb Hemost. 2003;29:77-85
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药物因素
其他FVIII转为百因止后抑制物发生风险低
新生抑制物出现情况 良好 96例无抑制物病史患者中， 出现新生抑制物患者1 例
一项爱尔兰研究，累积113例均由其它FVIII（包括血源性及重组）换用百因止治疗的患者，其 中85%接受百因止给药达到或超过100天，监测并分析抑制物的出现情况。
大于150个暴露日的成年患者
– 6–12个月检测一次
– 从前用适量因子浓缩物替代治疗有反应，而现在不出现反应的患者，有必要做抑制
物评估
de Moerloose P, Fischer K, Lambert T et al. Recommendations for assessment, monitoring and follow-up of patients
Bacon CL,Singleton E,Brady B, et al. Low risk of inhibitor formation in haemophilia A patients following en masse switch in treatment to a third generation full length plasma and albumin-free recombinant factor VIII product. Haemophilia 17(3): 407-411. 2011
Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9.
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药物因素
血源性与重组FⅧ抑制物的发生率无显著差异
95% CI, 8–25
95% CI, 13–20
一项对25篇前瞻性研究的meta分析，共收集了800名甲型血友病患者的信息，363名应用血源性 FⅧ，437名应用重组FⅧ，评价初治患者应用两类FⅧ的抑制物发生情况。
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治疗方案
预防治疗可能较按需治疗的抑制物发生风险低
一项对316例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs
累 积 抑 制 物 发 生 率
30
Cum incidence inhibitors
按需治疗
Crude RR: 0.4 (95% CI 0.2-0.8) Adjusted RR: 0.5 (95% CI 0.2-0.9)
暴露日
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大量输注
手术 一次性大量输注 凝血因子浓缩物 危重出血
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药物因素
虽然不同研究显示药物的抑制物发生风险有不同，但目前学术 界的主要观点是：药物之间免疫原性没有显著差异。
一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用与转换不同凝血因子 产品的抑制物发生率
20
预防治疗