Rho激酶抑制剂，盐酸法舒地尔治疗动脉瘤蛛网膜下出血引起的脑血管痉挛和继发性脑梗死―――盐酸法舒地尔与尼莫地平的随机比较赵继宗1，周定标2，郭晶3，任祖渊4，周良辅5，王硕1，许佰男1，王任直31北京天坛医院神经外科2北京解放军总医院神经外科3北京中日友好医院神经外科4北京协和医院神经外科5上海华山医院神经外科摘要目的：本文考察了盐酸法舒地尔通过抑制Rho激酶活性治疗动脉瘤破裂后引起的脑血管痉挛和继发性脑梗塞的有效性及安全性研究。

方法：选用尼莫地平作为对照品，采用阳性对照开放性试验的方式。

本项研究总共纳入72例Hunt和Hess I-IV级的动脉瘤破裂患者先行外科手术者。

术后14天内，使用盐酸法舒地尔治疗组病人，静脉滴注药物30mg，滴注时间30分钟，每日3次。

另一组每小时使用1mg尼莫地平连续静脉泵滴。

结果显示，两个药物均可抑制脑血管痉挛的发生。

盐酸法舒地尔组33例病人中仅有5例出现了症状性血管痉挛，而尼莫地平治疗组32例中有9例。

另一方面，研究采用了格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale．GOS)的方法评估了患者的恢复情况。

研究结果：33例使用盐酸法舒地尔的患者中23例恢复良好，而34例使用尼莫地平治疗的患者中19例显示出了良好的恢复。

两种药物均可有意义地改善患者认知功能的缺陷。

但是，盐酸法舒地尔在改善运动障碍方面更加优于尼莫地平。

在安全性方面，使用盐酸法舒地尔治疗的37个病人中，有13例出现了轻微的不良反应；而35例接受尼莫地平治疗的患者有15例发现了不良反应。

盐酸法舒地尔治疗组的不良反应主要是轻微的收缩压的降低，而尼莫地平治疗组观察到了有轻微的收缩压和舒张压共同的降低，但均无需停药。

两组部分病人都出现了短暂和轻微的肝功能损害。

盐酸法舒地尔治疗4天后，发现有1例病人有轻微的消化道出血。

不良反应二组之间没有有意义的差异。

盐酸法舒地尔治疗组无严重不良反应发生。

结论：对于预防动脉瘤破裂后蛛网膜下出血引起的脑血管痉挛盐酸法舒地尔是安全和有效的。

引言蛛网膜下腔出血是目前临床脑血管疾病中死亡率最高的疾病之一，再次出血和脑积水是其主要原因，这些并发症可以通过早期的外科手术和手术后适当治疗来降低。

但是，造成死亡和残疾的主要因素--脑血管痉挛，可以发生在出血后的几天至2周内，这是一直是没有解决的热点课题之一。

脑血管痉挛被认为是由多种因素相互作用导致的结果。

外溢的血液和进行性的血管狭窄是主要的原因。

导致皮层传导血管早期收缩的原因主要是动脉平滑肌细胞内的钙离子迅速增多[8]。

血管收缩的分子机制已经非常明了，肌球蛋白轻链的磷酸化在动脉平滑肌收缩-舒张的调节过程中充当了重要的信号传导的角色[4]。

肌球蛋白轻链激酶可使肌球蛋白轻链磷酸化，后者可以引起肌肉收缩。

Rho 激酶和肌球蛋白轻链激酶在激活后可促进肌球蛋白轻链的磷酸化，引起动脉平滑肌收缩。

活化后的Rho激酶磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酶上的肌球蛋白轻链结合亚单位，从而使磷酸酶活性受到抑制[10,19,28]。

蛋白激酶C通过磷酸化一种新的平滑肌调控蛋白Calponin去激活平滑肌细胞收缩[15]。

盐酸法舒地尔是异喹啉磺胺衍生物，它的主要成分是由日本发明和开发的一个血管调节剂，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐。

作用机理与已被临床广泛应用治疗脑血管痉挛的钙通道阻滞剂尼莫地平不同[1,14-18]。

蛋白激酶可以被盐酸法舒地尔抑制，比如导致肌球蛋白轻链的磷酸化的Rho激酶，肌球蛋白轻链激酶和蛋白激酶C[7,12,25]。

动物研究实验显示，盐酸法舒地尔可以拮抗内皮缩血管肽（endothelin）引起的脑血管收缩的效果[5]。

盐酸法舒地尔在狗脑出血模型中可以扩张痉挛的脑动脉[22,27]，从而降低缺血所致的脑损害[5,20]。

以安慰剂为对照的多中心，前瞩性的，随机双盲试验也显示盐酸法舒地尔抑制蛛网膜下腔出血手术引起的脑血管痉挛，减轻随后可能发生的脑缺血，改善病人的预后[26]。

盐酸法舒地尔的治疗效果可能与改善血流动力学有关，比如脑血流，葡萄糖代谢[25,29]和红细胞的粘度[9],也可能与抑制中性粒细胞超氧阴离子产生[2]和细胞移行相关[21,24]。

此外，盐酸法舒地尔对体外培养的海马神经元细胞因缺氧引起的神经变性也具有神经保护作用[11]。

盐酸法舒地尔1995年上市，目前已在日本临床应用。

本研究评估盐酸法舒地尔抑制蛛网膜下腔出血术后引发的脑血管痉挛以及随后引起的脑缺血症状的疗效，并以双盲开放试验与尼莫地平进行比较。

材料和方法I. 病人病例总数72例，因脑动脉瘤破裂蛛网膜下腔出血而进行手术的患者。

这些患者来自中国的5所医院，从1998年10月至2000年10月，并被随机编入盐酸法舒地尔治疗组（37例）和尼莫地平治疗组（35例）。

所选病例均符合以下的入选标准：蛛网膜下腔出血后7天内进行外科手术；术前和术后48小时内CT扫描显示存在蛛网膜下的血肿但并未发生血管痉挛的高危性；年龄20－70岁；破裂脑动脉瘤的首次发作；术前Hunt和Hess评分I-IV级。

病人的基本资料包括诊断、相关疾病、Hunt和Hess评分、手术时间等列在表1中。

入组时和手术前的各种数据显示二组之间是没有差异。

向病人或其近亲者解释药物的性质和试验的目的。

入组前签署知情同意书。

本临床试验获得了伦理委员会批准，并在卫生部1998年颁布的指导下由所属的五所医院具体进行。

试验期和观察期为疾病发作至发作后1个月，观察和分析这一临床试验期内发生的不良反应。

未完成试验的病例均作为失控病例并不给予分析。

盐酸法舒地尔组中有1例患者超过手术的时间限制。

盐酸法舒地尔组中有2例和尼莫地平组中有1例尽管进行了全力抢救，仍死于术后病情恶化。

尼莫地平组中有1例因为血压的降低，所以不得不终止试验。

盐酸法舒地尔组1例自动退出试验，尼莫地平组1例出院回当地治疗。

表1. 72例蛛网膜下腔出血病人的基础特征因素盐酸法舒地尔组尼莫地平组病例数37 35性别男14 14女23 21年龄 (岁) 47.9 ± 12.50 52.3 ± 9.88体重（公斤）66.3 ± 8.76 66.4 ± 9.98破裂动脉瘤36 32多个动脉瘤 1 3动脉瘤位置前交通动脉瘤17 11颈内动脉 8 6大脑中动脉 6 6大脑前动脉 0 0椎与基底循环 1 1其他 5 9I 5 1II 18 19III 12 14IV 2 1手术天 4.65 ± 1.75 3.80 ± 2.32相关疾病高血压12 17糖尿病 3 0动脉粥样硬化 5 1慢性肺病 1 0胃十二指肠溃疡0 0其他 3 6数值代表病例数。

II．药物用法盐酸法舒地尔每日3次，每次30 mg。

把药物溶于100 ml生理盐水中，静脉内滴注30 min。

尼莫地平连续静脉内滴注每小时1 mg。

药物治疗从夹闭手术后24小时内开始，持续进行14天。

III．疗效和安全性评估采用格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale．GOS)方法来评估患者的意识程度。

言语障碍和上下肢运动障碍被分成4个等级：1级，正常；2级，交流和言语表达可以，但有时较差，上下肢关节能运动和伸展；3级，交流和言语理解有时可以进行，但一般较困难。

可以肩关节上举，手肘弯曲，下肢伸展或屈膝；4级，不能交流和言语，肢体仅可以弯曲或伸展困，但不能移动。

神经功能缺陷包括暂时的和持久的两方面，如果不能排除其他原因比如手术，脑积水，颅内再出血，癫痫，炎症，心肺功能异常，电解质混乱和代谢障碍，则考虑病因是脑血管痉挛（症状性脑血管痉挛）[26]。

脑血管造影将血管痉挛分为4级:无（没有痉挛），轻（血管内腔轻度减少），中（轻和重之间）和重（血管变成线样或几乎完全阻塞。

本文分析了手术后CT新出现的低密度灶的原因。

如果不能排除其他原因比如脑损伤，动静脉闭塞，血肿和脑积水，则应考虑起因于脑血管痉挛。

CT低密度灶评估分为4级: 无，轻度；直径小于1cm的梗塞，中度；直径大于1cm至某一血管分布区的梗塞，高度；多个中度梗塞，严重；l积累2－3根血管分布区的大范围梗塞或大脑中动脉梗塞。

临床预后采用格拉斯哥预后评估(Glasgow outcome scale．GOS)。

IV．统计学分析定性因素比较用χ2检验或精密度概率方法计算，定量因素比较用符号秩和检验(Wilcoxon rank test)。

二组之间治疗效果评估用符号秩和检验，同组内前后比较用方差（variance）或符号秩检验(Sign rank test)。

症状性脑血管痉挛的严重程度用精密度概率方法比较。

发病1月后的临床预后评估用符号秩和检验。

不良反应的发生率比较采用χ2检验。

结果I. 疗效评价盐酸法舒地尔和尼莫地平两个药物都可以改善病人的意识。

盐酸法舒地尔为12.8 ±2.30至14.0 ±2.8 （p<0.01）, 尼莫地平为13.0 ±2.15至13.8 ±1.97 (p<0.05)，由此可见盐酸法舒地尔对意识的改善是要优于尼莫地平。

盐酸法舒地尔还可以除了可以改善言语障碍（p<0.01），还可以改善上下肢的运动障碍(p<0.05)，而尼莫地平仅对言语障碍有作用(p<0.05)(表2)。

盐酸法舒地尔治疗组中，虽然症状性脑血管痉挛的发生率低于尼莫地平治疗组，但没有达到统计学的意义(表3)。

手术前的血管造影可见的脑血管痉挛在盐酸法舒地尔和尼莫地平组之间没有区别(表4)。

手术前后进行比较，盐酸法舒地尔治疗组和尼莫地平治疗组均没有发现脑血管痉挛的程度有差异。

表5考察的是盐酸法舒地尔组和尼莫地平组病人手术前没有中度以上的低密度灶，在手术1个月后其发生率也是相同的。

比较了盐酸法舒地尔组和尼莫地平组也没有发现低密度灶发生率的区别。

表6考察了发病1个月后的功能恢复情况。

恢复良好的病例数中，盐酸法舒地尔组高于尼莫地平组，虽然二组之间比较没有达到统计学有意义。

表2. 二组病人神经病学发现盐酸法舒地尔组尼莫地平组言语障碍治疗前 1.91 ± 0.89 1.75 ± 0.88治疗后(第14天) 1.39 ± 0.70** 1.44 ± 0.84*上肢运动障碍治疗前 1.81 ± 0.90 1.50 ± 0.72治疗后(第14天) 1.48 ± 0.91* 1.63 ± 0.87下肢运动障碍治疗前 1.84 ± 0.92 1.63 ± 0.83治疗后(第14天) 1.52 ± 0.87* 1.72 ± 0.92数值代表平均值±SD。