药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤目录1.药物性肝损伤概述2.药物性肝损伤病因及发病机制3.临床表现、诊断、鉴别诊断与转诊4.治疗参考文献：药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）定义注：TCM传统中药；NM天然药；HP保健品；DS膳食补充剂药物性肝损伤（drug?inducedliverinjury，DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（T CM?NM?HP?DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。

在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。

药物性肝损伤的流行病学DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万。

我国急性DILI诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%，传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。

引起药物性肝损伤的药物引起DILI的常见药物包括：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM?NM?HP?DS等。

对乙酰氨基酚（APAP）是引起急性肝衰竭最主要的原因。

我国报道较多的TCM?NM?HP?D S有：何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。

导致妊娠期DILI常见的药物有：抗高血压药物（如甲基多巴和肼苯达嗪）、抗甲状腺功能亢进症药物（如丙基硫氧嘧啶）、抗菌药物（尤其是四环素）和抗逆转录病毒药物等。

引起药物性肝损伤的常见药物药物性肝损伤的分类（病程）DILI按病程可分为急性和慢性。

急性DILI指DILI发生6 个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。

慢性DILI指DILI发生6个月后，血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBil）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

DIL I绝大多数为急性。

药物性肝损伤的分类（受损靶细胞）DILI按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。

其中前3种类型可根据R值划分，R值=血清［ALT实测值/ALT的正常值上限（ULN）］/（ALP实测值/ALP的ULN）。

肝细胞损伤型占DILI的90%。

血清生化特征为ALT≥3倍ULN 且R值≥5，临床表现类似急性病毒性肝炎，常于停药1~2个月恢复正常，少数并发肝衰竭者死亡率高达90%，组织学以肝细胞坏死以及汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。

APAP和异烟肼为代表性药物。

胆汁淤积型血清生化学特征为ALP（碱性磷酸酶）≥2倍ULN且R值≤2，临床表现为黄疸和瘙痒，组织学以毛细胆管型胆汁淤积为特征。

雌激素和雄激素为代表性药物。

混合型血清生化特征为ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍ULN且2组织学改变以毛细胆管胆汁淤积伴肝细胞坏死和汇管区炎症细胞浸润为特征。

诱导此型肝损伤的药物较多，别嘌呤醇、阿莫西林?克拉维酸、硫唑嘌呤为代表性药物。

肝血管损伤型此型相对少见，且发病机制尚不清楚。

临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德?吉亚里综合征（BCS）、特发性门静脉高压症（IPH）等。

导致血管性肝损伤的药物包括含有吡咯里西啶生物碱的草某些化疗药物、激素、避孕药、免疫抑制剂和抗逆转录病毒药物等。

药物性肝损伤的分类（按发病机制）DILI按发病机制还可分为固有型和特异质型。

固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著，临床已较少见，因收益明显大于风险的药物才能批准上市；特异质型DILI具有不可预测性，潜伏期几天至几周不等，个体差异显著，通常与药物剂量无相关性，临床表现多样化，动物实验难以复制，临床较常见。

药物性肝损伤的病因导致DILI的药物可分为可预测性和不可预测性两类：可预测性药物是指一旦使用该药物绝大多数人出现肝损伤，呈剂量依赖性，并与用药时间相关，代表性药物有APAP（对乙酰氨基酚）、胺碘酮、环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤等；不可预测性药物是指肝损伤程度与该药物剂量和疗程无关，常发生在一些过敏或代谢特异体质的患者，由机体免疫介导，临床上出现类似急、慢性肝炎或自身免疫性肝病的临床表现。

大多数药物是不可预测的。

DILI危险因素包括高龄、女性、妊娠、饮酒、联合使用药物、合并慢性肝病、合并艾滋病等药物性肝损伤的发病机制DILI发病机制复杂，是多种机制先后或共同作用的结果，包括药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。

药物的直接肝毒性指摄入人体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，常呈剂量依赖性和可预测性，药物的直接肝毒性可进一步引起其他免疫和炎症反应的肝损伤机制。

特异质性肝毒性指因个体药物代谢异常、药物介导免疫损伤或个体遗传差异等因素，导致个体DILI的易感性增加。

药物性肝损床表现。

急性DILI潜伏期差异很大，1d到数月皆可，一般1~4周。

多数患者无明显症状，仅有血清ALT、AST、ALP及γ?谷氨酰转肽酶（GGT）等肝脏生化指标不同程度的升高；部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状；淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等；少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现；病情严重者可出现急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF）。

慢性DILI表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病（AIH）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等；少数患者还可出现SOS/VOD（肝窦阻塞综合征/ 肝小静脉闭塞病）及肝脏肿瘤等，SOS可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。

药物性肝损伤的诊断DILI诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。

RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似DILI患者进行系统和客观评估。

据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：>8分为极可能，6~8分为很可能，3 ~5分为可能，1~2分为不太可能，≤0分可排除。

RUCAM量表RUCAM量表（续）RUCAM量表（续）药物性肝损伤的诊断标准DILI诊断的基本条件：（1）有药物暴露史。

（2）排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。

（3）可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。

（4）肝脏损伤在相应的潜伏期，通常1~4周。

（5）停药后，肝功能指标有所改善。

（6）偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。

其中（1）（2）是诊断DILI的必要条件，（3）~（6）是非必要条件。

药物性肝损伤严重程度分级0级（无肝损伤）患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。

1级（轻度肝损伤）血清ALT和/或ALP水平呈可恢复性升高，TBil<2.5倍ULN（2.5mg/dl或42.75μmol/L），且国际标准化比值（INR）<1.5。

多数患者可适应。

可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

2级（中度肝损伤）血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥2.5倍ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。

上述症状可有加重。

3级（重度肝损伤）血清ALT 和/或ALP水平升高，TBil≥5倍ULN（5.0mg/dl或85.5μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。

患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。

4级（ALF）血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10倍ULN（10.0mg/dl或171.0μmol/L）或每日上升≥1.0mg/dl（17.1μmol/L），INR≥2.0或凝血酶原活动度（PTA）<40%，可同时出现腹水或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭。

5级（致命）因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

注：ALF急性肝衰竭，ALT丙氨酸转氨酶；AL P碱性磷酸酶；ULN正常值上限；TBil总胆红素；INR凝血功能国际标准化比值。

药物性肝损伤诊断流程图药物性肝损伤的规范诊断格式完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。

举例如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级。

药物性肝损伤的鉴别诊断鉴别诊断要点DILI临床表型复杂，排除其他肝病对建立DILI诊断有重要意义。

DILI需与各型病毒性肝炎（特别是散发性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病、AIH、原发性硬化性胆管炎（PSC）、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。

特殊DILI的鉴别诊断对于应用化学治疗药物或免疫抑制药物且合并乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活，还是化学治疗或免疫抑制药物所致的肝损伤。

与自身免疫性肝病（AIH）等的鉴别少数DILI出现自身抗体阳性，临床表现与经典AIH相似。

下列3种情况需特别注意：①在AIH基础上出现DILI；②药物诱导的AIH（DIAIH）；③自身免疫性肝炎样的D ILI（AL?DILI）。

药物性肝损伤的治疗原则DILI的基本治疗原则：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；④ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

药物性肝损伤的药物治疗轻?中度肝细胞损伤型和混合型DILI炎症较轻者可试用水飞蓟素，140mg/次、3次/d；炎症较重者可试用甘草酸制剂，通过抑制磷脂酶A2的活性发挥抗肝脏炎症的作用，如甘草酸二铵，150mg/次、3次/d，或甘草酸单铵半胱氨酸复合制剂，100~250ml/d静脉应用，同时起到中和活性氧化物的作用。

其他常用药物还有精氨酸谷氨酸注射液，20g/d静脉应用；双环醇，25mg/次、3次/d。

胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸，但其减轻肝损伤严重程度的有效性尚未得到证实。

有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI 有效。

早期应用低分子肝素抗凝治疗对肝窦阻塞综合征（SOS）有效。

妊娠期DILI除停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善，预防早产，加强胎儿监护，把握终止妊娠时机。