毒性管理 毒性监测
毒性分级管理原则，常见毒性管理，少见毒性管理
ICIs相关的毒性包括irAEs和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应
毒性监测
附录：重启ICIs所致毒性，ICIs的毒性特征，中国人群的毒性数据
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019 Proprietary and Confidential ©AstraZeneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY
CSCO免P疫r检op查rie点ta抑ry制a剂nd相C关o的nf毒id性en管tia理l 指©A南s.t2ra0Z19eneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY
肺毒性（肺炎）
是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。在所有肺炎病例中，72% 的患者为 1~2 级。与甲状腺炎和肝 炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。
PropriethartytapndsC:/o/nfdidoenit.iaol ©rgAs/tr1aZ0e.n1e0ca12601/8j.•cFeOlRl.I2NT0E1R8NA.0L 9US.0E 3ON5LY
CTLA-4抗体的作用机制
1. 阻断竞争抑制： 阻断T细胞上CTLA-4与B7分子的结合，减少CTLA-4下游抑制信号，恢复CD28介导T的细胞活性，增加T细胞浸润 2. 耗竭Treg： 抗体还能与肿瘤微环境中巨噬细胞的Fcγ受体反应，介导细胞吞噬/杀伤作用（ADCC/ADCP），选择性消除肿瘤病变内的Treg细胞。 （该作Pro用prie依tary赖and于Con肿fide瘤ntia微l ©A环stra境Zen中eca表201达8 • FFOcRγIN受TER体NA的L US巨E O噬NL细Y 胞的存在）
为什么正常化更重要？
增强治疗批准的瘤种受限，长期没有突破
增强治疗的有效率低，毒性高
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Cell 175, October 4, 2018
免疫相关不良反应（irAE）的发生机制
2019-4-26，中国首部关于ICIs的指南在南京发布
CSCO免P疫r检op查rie点ta抑ry制a剂nd相C关o的nf毒id性en管tia理l 指©A南s.t2ra0Z19eneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY
《CSCO指南》ICIs相关毒性的管理意见
针对人群
普通人群和特殊人群筛查与应概述 • 不良反应相关指南解读 • 临床应用的要点及难点
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免疫正常化奠定了PD-1/PD-L1抑制剂临床免疫治疗的基石 地位
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理
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目录
• 肿瘤免疫治疗不良治疗不良反应概述 • 不良反应相关指南解读 • 临床应用的要点及难点
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➢ 由于CTCAE 4.03缺乏针对CCEP的分级标 准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的 分级标准。
➢ 国内报道SHR-1210单药治疗导致的反应性 CCEP的发生率77.1%，可分为5型，以 “红痣型”和“珍珠型”最为多见。
➢ SHR-1210联合化疗或阿帕替尼能够降低 CCEP发生率。
➢ 所有报道的CCEP都是G1~G2，绝大部是 G1（>80%）；大部分CCEP出现在ICIs治 疗的第一个周期内（73.1%）。
发生率：
CTLA-4抑制剂 : 可引起任何级别的转氨酶升高，<4%(ipilimumab 3mg/kg)；
15%(ipilimumab 10mg/kg)
PD-1/PD-L1抑制剂 : 5%
肝
抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗：30%
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CTLA-4
不同checkpoint抑制剂
临床毒谱 的不一致
免疫学效应 差异大
PD-1/PD-L1
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免疫相关不良反应（irAE）的发生机制：免疫系统的激活
活化的T细胞攻击正 常组织
毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素。 临床上应该根据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素，以及使用激素的剂量和剂型。
Proprietary and Confidential ©AstraZeneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019；Champiat, et al. Annals of Oncology.2016; 27 (4): 559-574
2017.12
SITC
2018.02 NCCN
2018.02 ASCO
1. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. 2. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 3. NCCNPGroupidrieeltianreyva1n2d0C18on；fidNeCnCtNialG©uAidsetrlianZeevn１ec2a021９01.8 • FOR INTERNAL USE ONLY 4. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768.
发生率:
CTLA-4抑制剂 : 23-33% PD-1/L1抑制剂 : ≤19% 抗CTLA-4/ 抗PD-1联合治疗：44%
接受免疫联合治疗的患者中，3/4级腹泻发生的风险要高于单药治疗；使用ipilimumab 单抗的患者较使用PD-1或PD-L1抗体的患者更容易出现高级别的腹泻反应。
消化道系统
胃肠毒性（腹泻 / 结肠炎）
主要表现为腹泻 / 结肠炎，是 ICIs 治疗最常见的毒性之一，3~4 级毒性是导致治疗中断的常见原因。 大部分 ICIs 治疗引起的胃肠毒性均能够得到很好控制。
发生时间：
腹泻一般发生在平均三次治疗之后，也可能发生在紧随第一次治疗之后。此外，腹泻 和/或结肠炎可在免疫治疗中止后的数月后出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。
皮肤毒性的发生率
J ImmunPortohperrieCtaanrycearn. d20C1o7nNfiodven2t1ia;5l(©1)A:9s5traZeneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY
皮肤常见SAEs的发生率
皮肤毒性—Case
➢ 免疫治疗导致的皮疹
推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱效糖皮质激素。
CSCO免P疫r检op查rie点ta抑ry制a剂nd相C关o的nf毒id性en管tia理l 指©A南s.t2ra0Z19eneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY
皮肤毛细血管增生症（CCEP）
SQ Qin,Pertoapl.r2ie0t1a8ryEaSnMdOC；oCnSfiCdOen免ti疫al检©查As点tr抑aZ制e剂ne相ca关2的0毒18性•管F理OR指南IN.T2E0R19NAL USE ONLY
发生时间：
非小细胞肺癌：中位2.1个月(0.2-27.4个月) 恶性黑色素瘤：中位5.2个月(0.2–18.1月)
发生率:
抗ICIs治疗相关肺炎总体发生率＜5%，高级别(≥3级)肺炎发生率1-2% PD-1抑制剂：总体3.6%，高等级1.1% PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4% 抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合细胞毒性药物治疗相对单 药免疫治疗，肺炎的发生风险增加 相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌免疫治疗相关肺炎的发生率更高
目录
• 肿瘤免疫治疗不良治疗不良反应概述 • 不良反应相关指南解读 • 临床应用的要点及难点
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随着IO应用增多，欧美副反应管理指南/共识 陆续发表
2017.05 ESMO
毒性分级管理原则
➢临床处理毒性是按照分级原则进行的。然 而，使用CTCAE 来分级毒性存在一定的局 限性，有时会低估或高估毒性出现的几率 和严重程度。
➢本指南将毒性分为五个级别，基本对应于 CTCAE_4.03 的不良反应分级。
•G1，轻度毒性 •G2，中度毒性 •G3，重度毒性 •G4，危及生命的毒性 •G5，与毒性相关的死亡
皮肤毒性
皮肤毒性是ICIs治疗最常见的不良反应。大多数皮肤irAEs是低级别可控的，少数可能会出现危及生命的剥脱性皮肤反 应。斑丘疹和瘙痒是ICIs的常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。白癜风常见于黑色 素瘤的患者(~8%)。
发生时间：
治疗开始后的几天/几周 皮肤
发生率:
内分泌毒性
临床症状轻微 必要时激素替代治疗
诊断困难 多见于 Ipilimumab
1型糖尿病 胰岛素替代治疗
甲减
甲亢
垂体炎
原发性肾上 腺功能减退