、抗癌药
物 [ 5 7] ( 平阳霉 素、 博来 霉 素、环 磷酰 胺、长 春 新 碱 ) 等。 自首次报道应用激素治疗血管瘤以来 , 激素一直是治疗重症 血管瘤的一线药物。但激素仅对增生期血管瘤有效 , 对消退 期血管瘤无效 , 且不良反应多 ( 如 Cushing 综合 症、生长缓 慢、胃肠道反应、行为异常 等 ) , 长 期大量 应用 激素治 疗血 管瘤还可能产生感染、肥厚 梗阻性 心肌病 等较严 重并发 症。 IFN 也有较 多且 严 重的 不 良 反 应 , 包 括 发热、 白 细胞 减 少、轻度转 氨酶升高等。抗癌药物对血管瘤有一定疗效 , 但 毒性大、疗 程长。这 些药物治疗方法各有优缺点 , 但均存在 不同程度的不良反应。因此 , 寻找对婴幼儿血管瘤安全有效 的治疗药物 , 一直是临床医师多年来的愿望。 2008 年 , L aut L abr ze 等 [ 8] 首次介绍 普萘洛尔 用于婴 幼儿血管瘤的治疗 , 为血管瘤的治疗提供了新途径 , 此方法 引起各国学者的关注。随后 , 针对普萘洛尔治疗血管瘤的可 能机制、临床应用、安全性评价等在国内外迅速展开。 1 普萘洛尔 ( pro pr ano lo l) 治疗血管瘤的发现 普萘洛尔是非选择性肾上腺 受体阻滞药 , 能 竞争性拮 抗神经递质和儿茶酚胺对 受体的激动作用。临床上通常用 于治疗高血压、室上性心动过速、缺血性心脏病、心律失常 等。在婴幼 儿和儿童一般用来治疗心脏疾病或新生儿甲状腺 功能亢进症 [ 9] , 尚未发现由肾上腺素受体阻滞药直接引起的 死亡或严重心脏问题。 40 多年临床实 践证实普 萘洛尔安 全 , 耐受性好。
2 [ 19]
。
肾 上腺素 受体 的人 大脑微 血管
内皮细胞中加入普萘洛尔后 , 体外血管生成大幅度减少 , 显 著降低 M M P 9 分泌 , 提示普萘洛 尔可以抑制 人脑内 皮细胞 血管生成和 M M P 9 分泌 , 从而抑制血管 瘤生长 2 5 作用 G 蛋白信号等通路 肾上腺素受 体是 一种 G 蛋 白 偶联 受 体 ( G PCR) , 研 究发现肾上腺素及普奈洛尔对间充质干细胞的分化能力有影 响 , 在氧化应激时 , 肾上腺素 通过作 用于 2 受 体合成 谷胱 甘肽 , 选择性保护间充质干细胞的分化能力。普奈洛尔对婴 幼儿血管瘤的作用可能就是阻滞了这一保护作用 普萘洛尔抑制血管生成不仅包括对
肾 上腺 受体 可刺 激 V EGF低 新生 小鼠 低氧 诱导 视网 膜病 。研究发现 , 在 血管 瘤治疗 后期 , 普萘 洛尔 通过 下调 Raf/ 丝裂原 激 活 蛋 白激 酶 ( M A PK ) 通 路 , 减 少 bFG F 和 VEG F 表达 , 促使血管瘤进一步消退 [ 11] 。 2 3 加速血管内皮细胞凋亡 细胞凋亡是引起血管瘤自行消退的重要原因之一 , 血管 瘤内皮细胞凋亡在增殖期很低 , 而消退期细胞凋亡数目可达 增殖期的 5 倍多 , 并且至少 1/ 3 的凋亡细 胞是内皮 细胞 [ 16] 。 普萘洛尔可能是通过对抗 G lut 1 受体或 作用其他 未知通 路 , 加速血管内皮细胞凋亡 , 促进瘤体消退 [ 17] 。 2 4 抑制内皮细胞血管生成及 M M P 9 的分泌 细胞外 基质 ( extr acellular matrix, ECM ) 是抑 制 血管 瘤生长的天然屏障 , 其降解 是血管 生成中 必不可 少的环 节。 ECM 降 解 受 基 质 金 属 蛋 白 酶 ( matr ix metallo pr oteinase, M M P) 及其活性抑制剂金属蛋白 酶组织抑制剂的共同 调节。 M M P 家族能降解细 胞外 基质 , 引起 血管 瘤的 增殖 和转 移 , 其中 M M P 9 在增殖期血管瘤内 皮细胞表达 明显高于 消退期 及正常组织 , 在血管瘤生成尤其在降解基底膜过程中发挥巨 大作用 [ 18] , 抑制 M M P 9 分泌对于抑制内皮细胞迁移和管道 形成是必要的 , 可以减少人脑微血管内皮细胞血管形成 在体外培养的高表达
作者简介 : 何世英 , 女 , 硕士研究生 , 主要从事药物制剂及新剂型研究 , E mail: nis huiyingzi@ 126 cor n
* 通讯作者 : 丁劲松 , 男 ,
副教授 , 硕士研究生导师 , 主要从事药物新制剂及生物等效性评价工作 , T el : ( 0731) 82650367, E mail: Din gjs0221@ 163 corn
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消退期 [ 13] 。通过比 较增 殖期血 管瘤 患者、血 管畸 形和 正常 婴幼儿尿中 bF GF 时 发 现增 殖期 血 管瘤 患 者 尿中 bFG F 增 高 , 而血管畸形和正常婴幼儿尿中 bFG F 正常 在小鼠胎盘激 活 变
[ 15] [ 14]
95% 阻塞的声门下血 管瘤 婴儿 , 起 始剂量 为 1 mg d - 1 , 第 2 周剂量增加到 2 mg kg - 1
kg-
1
d- 1 , 治疗 2 d 后 , 患
。
儿喘鸣消失 ; 5 周后 , 喘鸣未发作 , 经 显微喉镜 和支气 管窥 镜 ( M L B) 检查 血管瘤体减小 , 阻塞减小至 50% ~ 60% ; 5 个月后 , 瘤体继续减小 , 未见明显不良反应 , 避免了气 管造 口术和长期激素治疗 , 患者耐受 性好。普 萘洛尔可能成为治 疗声门下甚至气道血管 瘤的首选药物 [ 35 36] 。 1 例 8 月龄女婴左臂患有大面 积溃疡血 管瘤 , 用传 统局 部或全身用皮质类固醇 均无效 , 因伤口厚度 , 不能行闪光灯 泵脉冲 染 料激 光 ( flashlamp pumped pulsed dy e laser, F P DL ) 术 , 而改用普萘洛 尔治 疗 4 个 月 , 伤 口明 显改 善 [ 37] 。 1 例 4 月龄左阴 唇严 重血管 瘤患 儿 , 口服 普萘洛 尔 2 周后 , 血管瘤明显 变 小 , 颜 色 变 浅 , 最 后 几 乎完 全 消 退 [ 38] 。 M i chael 等 [ 39] 治疗 5 例眼周血 管瘤婴儿 , 未 出现弱视 , 也 无需 采用其他方法 治疗。 A riane[ 40] 治疗 18 例 伴有瞳 孔阻 塞、散 光、面容毁损患者 , 伤口减小 , 散光消失。 8 例 肝脏血 管瘤 患者用普萘洛尔治疗 , 伤口 完全消退 , 3 例心 衰竭、甲 状腺 功能减退 者病 情明 显改 善 , 肝肿 大减 小 , 未 见明 显 不良 反 应 , 普萘洛尔可能成为肝脏血管 瘤的首选药物 [ 41] 。 3 2 不良反应 在正常剂量范围内 , 普萘洛 尔不良反应少。潜在的不良 反应有心动 过缓 、低 血压、 支气 管 痉挛、 嗜睡 或 失 眠、梦 靥、食欲降低、发汗、低血糖。早产儿、小于 3 个月的 婴儿 及夜间服药和长时间禁 食更易出现低血糖 [ 11] 。 1 例 8 周龄眼 睑血管瘤患儿 , 口服普萘洛 尔 ( 2 mg kg - 1 d- 1 , 分 2 次 服用 , 每 12 h 服用 1 次 ) 后 , 出 现 嗜睡、 四 肢冰 凉 症状。 采用相同剂 量治 疗 1 例伴 有肝 损害 的并 发性 血管 瘤 , 治 疗 10 d 后血糖降至 2 67 mmol 瘤患者口服普 萘洛 尔 ( 2 mg 重低血糖 ( 0 83 mmol L- 1 [ 42] 。 1 名 27 日龄肝脏血管 kg - 1 d- 1 ) 160 d 后 发现 严
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综述
普萘洛尔治疗血管瘤的作用机制及其应用研究进展
何世英, 张杰 , 丁劲松
*
( 中南大学药学院 , 长沙
410013)
关键词 : 普萘洛尔 ; 婴幼儿 ; 血管瘤 ; 作用机制 ; 临床应用 中图分类号 : R969 文献标识码 : B 文章编号 : 1672 2981 ( 2011) 04 0274 05 do i: 10 3969/ j issn 1672 2981 2011 04 011 婴幼儿血管瘤 ( infantile hemang io ma) 是胚胎 期血管形 成过程中出现的一种先天性发育不良 , 多见于出生时或出生 后不久 , 是 婴幼儿时期最常见的良性肿 瘤 [ 1] 。85% ~ 90% 的 血管瘤可自发消退 , 无需特殊治疗。但部分血管瘤生长部位 可能危及生命、 影响 机体 功能 或破 坏容 貌 , 则 需要 积 极治 疗。血管瘤种类 繁多 , 发病 机制 复 杂 , 治 疗方 法也 各 有不 同 , 包括手术切除、冷冻治疗、放 射与放射 性核素 治疗、激 光治疗、血 管瘤铜针疗法、药物治疗等 [ 2] , 其中药物治疗是 最常用的治疗方式。 传统治疗药物主要包 括皮质 类固醇 激素 [ 3] ( 如 泼尼 松、 地塞 米 松、 倍 他 米 松 等 ) 、 干 扰 素 ( IFN )
[ 4]
2008 年 , 法 国 Bordeaux 儿 童 医 院 的 L aut Labr ze 等 [ 8] 发现 , 在使用普萘洛尔治疗 1 例伴肥 厚梗阻性心肌病和 1 例心输出量增加患儿 ( 皆患 颜面部血 管瘤 ) 时 , 意外 发现 血管瘤体表面颜 色变浅 ( 深红变 为暗红 ) , 质地 变软 , 范 围 缩小。在征得患儿父母同意后 , 另外 9 例颌面部血管瘤 患儿 使用了普萘洛尔 , 用 药后 24 h 患者 血管 瘤颜色 均变 浅 , 质 地变软 , 体积不同程 度缩小。除 个别病 例出现 血压 偏低外 , 患者均未出现严重不良 反应。自 此以后 , 国内外有大量关于 普萘洛尔治疗血管瘤的 报告 , 2 年 间普萘洛尔 治疗血管 瘤从 偶然发现到有望迅速成 为部分血管瘤治疗的一线药物。 2 普萘洛尔治疗血管瘤的作用机制 大量临床实践证实普萘洛尔 治疗血管瘤起效快 , 疗效确 切 , 个体差 异小 , 不 良反 应少。 但其 治 疗机 制尚 不 十分 明 确 , 推测可能为多因素作用的结果 , 对血管瘤早期 、中 期和 长期的作用可 能有 3 个不 同机 制 : 在应 用 早期 , 通 过降 低 N O 释放 , 使血管收缩 ; 中期疗效机制可能 与阻断血管 形成 的相关信号通路有关 ; 长期疗效机制是通 过诱导血管内皮细 胞凋亡 , 促进肿瘤消退 [ 10] 。 2 1 对局部血管的收缩作用 在治疗前期 , 如用药 24 h 后瘤 体颜色 变浅 , 触 诊质 地 变软 , 可能系血 管收 缩的 原因。 通过 降低 N O 释放 收缩 周 围血管 , 减小瘤体体积 , 该过程较为迅速 [ 11] 。 2 2 抑制血管生成因子 ( V EG F 和 bF GF ) 表达 血管瘤的形成是血 管生成无节制或血管生成因子和抑制 因子不 平衡 造成。血 管内 皮 生长 因子 ( vascular endo thelial g ro wth factor , V EG F) 和碱性 成 纤维 细胞 生 长因 子 ( basic fibr oblast g ro wth factor , bF GF ) 在 血管 瘤形 成中 具 有重 要 作用 [ 12] 。 V EGF 是 种糖基化分泌 性多肽 因子 , 亦 称血管 渗 透因子 , 可使内皮细胞增殖、迁移 , 提高血管通透 性 , 促进 新生血管和基质细胞生 长。bF GF 是一种 强烈的 内皮细 胞和 管壁结缔组织促生长因子 , 能促进内皮细 胞迁移进入细胞外 基质形成毛细血管样组 织 , 诱导 V EG F 分泌。 V EGF 、 bF GF 与血管瘤 的增 殖密切 相 关 , 血管 瘤标 本 中 VEG F mRN A 和 bFG F mRN A 在增殖期 的表达水 平高于