靶向抗癌药物
4.磁性靶向药物 • 磁性靶向药物由磁性材料、载体材料、抗癌药物 组成，可通过静脉、动脉导管、口服或注射等途 径给药,在外加磁场下,通过纳米微粒的磁性导航, 使其移向病变部位,达到靶向治疗的目的
F纯e3铁O4粉磁、粉铁、磁 流体或磁赤铁 矿
磁性材料
靶向载药微球（高 分子材料）
作用前提与机制
❖ 作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿 瘤细胞表面均有过度表达，而在正常 组织中的表达高度保守 ；叶酸通过γ羧基偶联其它小分子化合物如抗肿瘤 药物后，仍能保持与叶酸受体的高亲 合性。
❖ 作用机制：叶酸-药物偶联物与肿瘤 细胞表面的叶酸受体特异性结合后， 通过内吞作用进入肿瘤细胞。在细胞 内的弱酸性环境(pH 5)中，叶酸受体 构型发生改变，释出叶酸-药物偶联
白质酪氨酸残基磷酸化的酶，参与正 常细胞生长和肿瘤细胞恶性转化。
❖ 有资料表明，超过50%的原癌基因和 癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活 性，它们的异常表达将导致细胞增殖 调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。
❖ 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与 特定配体相结合的细胞外结构域、一 个跨膜区及一个可以选择性地与底物 结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。
3.叶酸受体靶向药物
❖ 叶酸(folic acid，FA)又名维生素B11, 它可还原为四氢叶酸，后者是一碳单 位转移酶的辅酶，参与一碳单位代谢 和嘌呤叶肌、酸醇受 连胸体接是的腺一膜嘧种糖与蛋啶糖白基，的化对磷叶从脂酸酰有头合成。
❖ 细胞对高叶度亲酸合性的吸收有两种机制：一是 通过低亲合力的跨膜蛋白转运二氢叶 酸、四氢叶酸进入细胞；二是通过高 亲合力的叶酸结合蛋白即叶酸受体 (folate receptor, FR)介导细胞内化将 叶酸摄入。后者为叶酸偶联药物进入 细胞的主要途径。
最大缺陷——缺乏选择性，同时产生副作用
解决方法——实现药物对癌细胞的靶向作用
❖ 靶向抗癌药物的优势——靶向抗癌药物治疗能 在病灶部位保持相对较高的药物浓度，延长药
物的作用时间靶，向提抗高癌对肿药瘤物细胞的杀伤力，而
对正常组织细胞作用较小
靶向抗癌药物
❖ 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程
中的关键因素作为“靶” ，再去寻找狙击 它的药物 。
格❖列格卫列卫®是G临le床e上v常e（用的伊细马胞替分子尼靶）向
药物，它是一种小分子酪氨酸激酶抑 制剂，对慢性粒细胞性白血病(CML) 的治疗效果很好。国际上认为，格列 卫是具有划时代意义的分子靶向药物。
❖ 格列卫被被美国《科学》杂志列入 2001年度十大科技新闻；纽约《时代》 杂志将其作为杂志封面，称格列卫开 创了药物研发的新时代。
❖ 格列格卫列的活卫性的成份结为构甲分磺酸析伊马替尼，
其化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲 吉非替尼基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡拉帕啶替尼)-2-嘧啶]
氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐
❖ 慢性粒格细列胞性卫白的血作病(用CM机L）理：患者Ph
染色体异常，Ph产生一种酶，即为融合 蛋白（Bcr-Abl），它增强了酪氨酸激酶 的活性，可以使细胞内数十种蛋白质酪
❖ 什么是2单.单克隆克抗隆体抗？ 体药物
利用B淋巴细胞杂交瘤技术可制备针对 一种抗原决定簇的抗体，这样的抗体称 为单克隆抗体 (monoelonal antibody)
❖ 单克隆抗体药物的特点：
① 特异性。针对特定的单一抗原表位， 具有高度的特异性。抗肿瘤抗体药物的 研究表明，其特异性主要表现为特异性 结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性 分布以及具有更强的疗效 ② 多样性。主要表现在靶抗原的多样性、 抗体结构的多样性、作用机制的多样性
美罗华的作用机理
❖ 大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细 胞引起的。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式 除了破坏肿瘤细胞，还会损伤身体中的健康 组织，而美罗华只特异性针对B细胞。
❖ 美罗华与正常的和恶性的B细胞表面粘合，通 过这种粘合，来帮助人体的免疫系统识别并 杀死癌细胞。
❖ 正常的B细胞取代被杀死的癌细胞，于是免疫 系统重新注入了健康的细胞。
美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)
❖ 美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)是全球第一个 被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL） 的单克隆抗体。
❖ 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体， 该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。 此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血 干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正 常组织中不存在。
抗癌药物的发展历程
❖ 20世纪40年代，美国科二处氯于学二不家乙同硫分在醚化，阶寻简段称的找硫血治芥细，胞疗主，要导淋损致害人巴 瘤的药物时，想到了那体个白细充胞急满骤罪降低恶而死感亡。的芥子 气。
❖ 大胆的假设 ——如果用它芥类、铂类钌类金属配合 物等药物）
❖ 抗核酸代谢类抗癌药物（如氨蝶呤、甲氨 蝶呤、氟尿嘧啶、 6-巯基嘌呤等）
❖ 激素类药物（如丙酸睾丸酮、黄体酮、乙 烯雌酚、强的松、地塞米松等）
❖ 抗生素类药物（如放线菌素D、丝裂霉素C、 博莱霉素、平阳霉素、蒽醌类等）
传统抗癌药物的缺陷
❖ 传统的抗癌药物是通过各种途径给药后，达 到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作 用
氨酸磷酸化。这种异常的酶能够发出信 号并在细胞内通过多种通路活化，通过 一连串生化反应引起癌基因的表达，导 致人体内白细胞的过度增生。
格列卫是腺苷三磷酸酯酶竞争性抑制剂。
❖ 抑制BCR-ABL它且酪在阻腺滞氨苷了三腺酸磷苷激酸三酯磷酶酶酸结酯活合酶点的性发结：生合结，设合从，而计并抑 合成了能与BC制R了-激A酶B活L性蛋白上ATP结合部 位竞争结合的分子——格列卫
癌细胞内特定基因（如c-myc 癌基因）转录的mRNA增加
癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体
癌细胞分裂演变过程中存在关键 的酶 （如蛋白酪氨酸激酶等）
靶向抗癌药物分类
1
酪氨酸激酶抑制剂
2
单克隆抗体药物
3
叶酸受体靶向药物
4
磁性靶向药物
❖ 蛋1白.酪酪氨氨酸酸激酶激（酶PT抑K)是制一剂组催化蛋
