168
61.6
55.4 – 67.8
170
63.0
56.7 – 69.3
172
66.4
58.0 – 70.8
174
65.8
59.2 – 72.4
176
67.2
60.5 – 73.9
178
68.6
61.7 – 75.5
180
70.0
63.0 – 77.0
标准体重kg = 0.7 (身高cm - 80 ) 也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2， 在20-27间
• 同类药临床有效量的1/10 • 无参考时，根据临床前动物试验结果，推
算起始量
由临床前资料估算单次给药起始剂量
• Blach well法：
敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60
• 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量
• Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
• 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
单次给药最大剂量的估计
• 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次 最大剂量
• 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器 出现可逆性变化的剂量的 1/10
研究背景和目的
• 研究背景 药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全 性文献，临床试验批件号
• 研究目的 耐受性本质属安全性试验 为II期临床提供剂量参考 不是有效性，但鼓励无创测定药效 鼓励进行PD-PK研究 重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性
纳入标准
• 健康志愿者（必要时为轻型患者） • 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科
需做耐受性试验的药物类别
• 化学药 注册分类1和2的新药
• 中药、天然药 注册分类1-7的新药 国内外均未上市 经提取工艺 含毒性药味
试验程序
• 研究方案设计，记录表编制，SOP制定 • 伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书 • 研究人员培训，I期病房的准备 • 体检初选自愿受试者，合格者入选 • 合格入选的受试者签署知情同意书 • 单次耐受性试验 • 累积性耐受性试验 • 数据录入与统计分析 • 总结报告
每组 6-8 人 • 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验 • 有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大
量用药，服药体积过大等）
单次给药试验起始剂量估计
• 有同样药临床耐受性试验参考（国外文 献），取其起始量1/2作为起始剂量
• 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始 量1/4作为起始剂量
同类药物，人体治疗量＝10mg/kg ＝ 600 mg
续前例：起始剂量估算（mg/kg）
mg/kg
Blach well Dollery Fibonacci
LD50 长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量
I 期临床研究的递增方案 ---------------------------------------------------试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50 1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128 1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87 1/3 10 13 18 24 ----------------------------------------------------(2)定比 递增法 +1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少用
剂量递增过程中出现严重不良反应（影响 正常工作，学习，生活等）
半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不 良反应
抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不 良反应
在达到最大剂量时，虽未出现不良反应， 亦应终止试验
受试者退出标准
• 受试者依从性差，不能按时按量用药 • 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 • 受试者不愿意继续进行临床试验，向主管
排除标准
• 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药 物情况而定）
• 有重要的原发性疾病 • 精神或躯体上的残疾患者 • 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 • 具有较低入组可能性情况（如体弱等） • 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) • 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者
参加西地那非类药物试验）
终止试验标准
• 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 • 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 • 注意可操作性
单次给药试验递增方案(爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快,以后按+1/3递增,即 +100%, +67%, +50%, +30%∽+35%, …… 以后均按 +1/3 递增
举例：某药口服临床前药效及毒性结果
小鼠急性 LD50＝3000 mg/kg, LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg
大鼠急性 LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 长毒的最低有毒量＝360 mg/kg
家犬长毒试验中的最低有毒量＝180 mg/kg 长毒的最大耐受量＝ 60 mg/kg
医生提出退出者 • 失访
剔除标准
• 不符合纳入标准者 • 符合排除标准者 • 未药用者 • 无任何记录者
单次给药耐受性试验设计
• 总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 • 确定起始剂量和最大剂量 • 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 • 试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，
用药除外） • 体重在标准体重的±10%范围 • 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 • 知情同意，志愿受试
标准体重查对表
身高 cm 标准体重 kg 体重范围(10%)
160
56.0
50.4 - 61.6
162
57.5
51.7 – 63.1
164
58.8
52.9 – 64.7
166
60.2
54.2 – 66.2