血栓形成机制及抗血栓药物作用机制的简单探讨摘要：血栓形成是临床各科疾病中常见的一种病理过程,血管内血栓形成容易造成组织缺血和坏死而影响器官功能，引起的急性事件有急性心肌梗死,缺血性脑卒中,肺栓塞和弥散性血管内凝血(DIC)等。
目前针对血栓性疾病的防治已有抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药。
应该针对不同类型血管血栓形成的机制采用不同的药物。
关键词：凝血酶、血小板、纤维蛋白、抗血小板药物、抗凝药物、溶栓药物前沿：血栓是在活体的血管系统中形成的凝块栓子,它受到不同血管内血流的影响,因此它的结构特点不同于体外静止状态下形成的血块。
血栓形成可见于心房室腔,动脉、静脉和微血管。
正常生理状况下止血作用是通过血管、凝血系统和血小板维持血液的溶胶状态,一旦血管破裂,通过止血作用能迅速在血管裂口处形成止血栓子,阻止血液流失。
止血栓子是由血小板、白细胞、红细胞和纤维蛋白组成。
止血栓子形成后在活化的因子Ⅹ作用下,使纤维蛋白更为稳定,并使成纤维细胞进入栓子使栓子机化修复损伤处。
在完整的血管内形成的血栓也经历和止血栓子一样的过程,这也就是为什么溶栓疗法要尽早应用溶栓药的原因。
一、血栓的种类1.按照血栓的组成可分为:(1)白色血栓:由血小板聚集体和白细胞组成。
(2)红色血栓:由纤维蛋白和红细胞组成。
(3)细胞栓:由血小板组成。
(4)透明栓:由变性蛋白组成。
2.按照血栓形成的部位分:(1)动脉血栓:白色血栓为头红色血栓为尾。
(2)静脉血栓:红色血栓。
(3)心房室血栓:红色血栓。
(4)微血管血栓:细胞栓、透明栓。
二、血栓形成因素血栓形成有诸多因素，19世纪Virchow提出血栓形成涉及3个因素即血管因素、血液的物理和化学性质的改变和血流速度。
随着基础和临床科学的发展,目前对这3个因素有了更为丰富和更为深入的认识。
1.血管因素:血管有内层(内皮细胞和内皮下基底膜)、中层(平滑肌细胞及其间质)和外层(成纤维细胞及其间质),内皮细胞已不是单纯的血管内衬,大量的研究证实它是一个分泌多种活性物质的器官。
静止的内皮细胞有抗血栓形成的作用,它分泌的前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)有抑制血小板聚集和扩张血管的作用,内皮细胞有硫酸乙酰肝素它和抗凝血酶结合可以中和凝血酶,内皮细胞表面的凝血酶调节蛋白与凝血酶结合可活化蛋白C(APC),APC在蛋白S的辅助下可降解凝血因子Ⅴ和Ⅷ而发挥抗凝作用,内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)它可使纤溶酶原转变为纤溶酶溶解纤维蛋白(原),在内皮细胞受损伤或激惹时(如内毒素所致毒血症),它可表达组织因子从而启动凝血过程,内皮下基底膜有与血管性血友病因子(vWF)结合位点,内皮下基底膜的暴露可促使血小板粘附和聚集,激活的血小板为凝血过程提供了反应平台(血小板第3因子)。
内皮细胞合成释放血管性血友病因子,在一些个体有先天性或获得性的超大分子的vWF,这是由于vWF裂解酶缺乏,不能将超大分子的vWF裂解成为正常的vWF ,超大分子的vWF在高切应力作用下,可直接激活血小板和改变血小板膜糖蛋白并引起血小板粘附。
这一发现不但解释了一部分血栓性血小板减少性紫瘢的发病原因,而且推测也可能与动脉粥样硬化有关,内皮细胞被激惹后,还可释放纤溶酶原激活剂抑制物(PAI-Ⅰ)抑制纤溶活性有助于血栓的稳定。
2.血液的理化性质的改变:血液中的血小板、凝血系统和抗凝血系统、纤溶系统在血栓形成中有重要作用。
凝血系统的激活有多种因素,在内皮细胞受损时,可表达组织因子(TF),TF与血液中的因子Ⅶ形成复合物而启动凝血过程,最终形成凝血酶。
凝血酶具有多种功能:(1)使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。
(2)激活血小板。
(3)与凝血酶调节蛋白结合激活蛋白C。
(4)激活因子X,因子X可使纤维蛋白γ和α链交联形成交联的纤维蛋白。
(5)激活纤溶酶抑制物(TAFI)。
(6)激活因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ。
(7)促细胞分裂。
体内存在抗凝系统对凝血过程进行负调节主要有:(1)组织因子途经抑制物(TFPI)由内皮细胞产生对组织因子有抑制作用。
(2)抗凝血酶(曾称为抗凝血酶III)是重要的生理性抗凝物质,是丝氨酸蛋白酶抑制物,肝素与其结合使其发生构形改变,暴露出与凝血酶的结合位点与凝血酶结合形成抗凝血酶-凝血酶复合物。
(3)蛋白C系统是体内另一重要的生理性抗凝物,凝血酶与凝血酶调节蛋白结合使蛋白C激活成为激活的蛋白C(APC),APC在其辅因子蛋白S的协同下可降解因子Ⅴ和Ⅷ。
血液中的纤溶和抗纤溶系统在血栓形成中也有重要的作用,通过对纤溶酶原激活剂抑制物(PAI-Ⅰ)和t-PA相关性分析有些学者认为PAI-Ⅰ是冠状动脉病的危险因子PAI-Ⅰ的水平与甘油三脂水平和胆固醇水平正相关。
血小板具有多种功能。
血小板在血栓形成尤其动脉血栓形成中具有重要作用,内皮细胞受损伤如动脉粥样硬化斑块的破溃血小板依赖其膜糖蛋白Ⅰb通过vWF与内皮下组织粘附,依赖其糖蛋白Ⅱb/Ⅲa通过纤维蛋白原使血小板相互联接形成血小板聚集体,血小板激活后可释放多种细胞因子如PDGF,TGFα和TGFβ这些因子对内皮细胞和巨噬细胞均有影响。
血小板激活后可增强凝血过程的发展,首先它提供了磷脂(血小板第3因子)为激活的因子X提供“固相平台”有助于凝血酶原酶的形成和凝血酶的产生。
其二,血小板通过释放PAI-Ⅰ,PAI升高有利于血栓的形成和稳定。
其三，血小板释放的因子4,它可以中和内皮细胞表面的硫酸乙醯肝素使其失去抗凝活性。
3.血液动力和血液流变:血流影响血栓的形成。
首先血流调节血小板粘附和聚集,在血管壁切应力因血流而改变,而血液中的红细胞强烈影响血流状态,增强血小板的弥散,不同的切应力对血栓的组成也有影响。
三、不同类型血管的血栓形成不同类型血管血栓形成虽然均与血管、血小板和凝血以及血流有关,但也有所侧重。
1.动脉血栓形成:由于动脉血压高流速快,因而凝血酶不易在局部积蓄达到有效浓度,只有在动脉粥样硬化斑块上血小板粘附聚集使局部动脉管腔狭窄以致形成的凝血酶积蓄达到有效浓度使纤维蛋白原转变成纤维蛋白,纤维蛋白网络血细胞形成血栓,因此动脉血栓有白色头部(主要为血小板和白细胞)和红色尾部(由纤维蛋白和红细胞等构成)。
2.静脉血栓形成:由于血液高凝和淤血,因此静脉血栓主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。
血液高凝状态目前也被称为易栓症,其原因可分先天性和继发性,先天性易栓症有抗凝血酶缺乏,蛋白C缺乏蛋白S缺乏,抗活化的蛋白C(APC-R)等,继发性高凝可见于恶性肿瘤,先天性心脏病,口服避孕药,肾病综合征和抗磷脂抗体综合征等,长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张也是静脉血栓形成的诱因。
3.微血管血栓形成:可由于微血管内皮细胞表达组织因子或血循环中出现促凝物质如弥散性血管内凝血(DIC),也可由于血小板被激活形成聚集体如血栓性血小板减少性紫瘢,肝素引起的血小板减少,在微血管内可形成透明栓,细胞栓造成器官功能衰竭。
4.心房室的血栓形成:心房纤颤由于血流紊乱,形成涡流易激活凝血过程而发生红色血栓。
四、影响血栓形成的因素1.血管病变:最常见的是动脉粥样硬化,动脉粥样硬化随着人类年龄增长几乎是不可避免的,但是在高血脂,糖尿病中更严重。
2.炎症:炎症有时可出现纤维蛋白原、因子Ⅷ活性升高,因为它们是急性相反应蛋白,纤维蛋白原升高已被认为是血栓形成的独立危险因素。
高水平的纤维蛋白原可增加血液粘度影响微循环。
炎症时细菌的内毒素可使内皮细胞,单核细胞表达组织因子(TF)而启动凝血过程,同时炎症时体内的抗凝物质如TM、蛋白Z等低表达从而增强凝血活性。
3.遗传因素:与血管、凝血和抗凝、纤维蛋白溶解等有关的因子由于遗传性基因突变而发生质或量的改变而有利于血栓形成称之为遗传性易栓症,包括PC、PS、AT、FⅤ(APC-R)F Ⅱ20210A、FⅫ、功能异常纤维蛋白原、高同型半胱氨酸血症、黏性血小板症候群和HC-Ⅱ等。
4.PAI-1、血小板糖蛋白Ⅰbα、Ⅰb-Ⅸ-Ⅴ复合物、Ⅱb/Ⅲa、Ⅰa-Ⅱa复合物和纤维蛋白原等的基因多态性可其影响功能而与血栓形成有关。
5.获得性易栓症:可见于抗磷脂抗体、骨髓异常综合征、恶性肿瘤等。
6.吸烟:吸烟可使血小板激活和促进血液凝固。
7.高血脂:低密度脂蛋白(LDL)不仅与动脉粥样硬化有关,而且有促进凝血和抑制纤溶活性的作用。
五、血栓治疗药物和机制简单介绍1、抗血小板药物A．阿司匹林和环氧化酶通路激活剂阿司匹林不可逆地抑制环氧化酶，这一作用是通过对其活性位点旁的氨基酸乙酸化而实现的。
这使血小板中血栓素AZ合成速率受到限制。
若巨核细胞中的环氧化酶受到抑制，可导致发育中的血小板功能障碍。
由于血小板不能再生出新的环氧化酶，阿司匹林的效应能持续存在于血小板的整个生命周期中(通常大约10天)。
阿司匹林的主要缺点是对环氧化酶的特异性，这意味着它对血小板活化的其他路径影响很小，因此阿司匹林不能阻断凝血酶诱导的聚集反应，只能部分抑制ADP和高剂量胶原诱导的聚集反应。
在临床试验中，抗栓药物使用量变化很大，每日剂量从不到50毫克至1200毫克，没有证据表明不同用药剂量在临床疗效上存在差异。
只有阿司匹林即亲代乙酞水杨酸对血小板的功能有明显作用，但它可以通过首过效应被大量代谢为水杨酸，后者80%以上被吸收。
阿司匹林的副作用包括出血、过敏反应和皮疹、脱发及紫癜。
B．苯磺唑酮(sulfinPyrazone)也能抑制环氧化酶(产生阿司匹林样作用)，但这一过程是可逆的;该药还能抑制血小板对5一经色胺的摄取。
伊洛前列素(Iloprost)是一种前列环素类似物，通过促进血管扩张，抑制ADP诱导的血小板凝集而发挥拮抗血栓素AZ的作用。
C．双嘧达莫双嘧达莫的主要作用机制是通过抑制磷酸二醋酶，阻止环磷酸腺苷(cAMP)的失活，使血小板内的cAMP增多，导致胞浆内第二信使活性降低。
但该药也能通过其他途径发挥作用，例如刺激前列环素的释放、抑制血栓素AZ的形成。
该药通过这些途径引起体外试验中血小板的聚集和豁附能力降低，也可使体内血小板的存活期延长。
它的效应维持时间较短，为达到24小时抑制血小板功能的作用，需重复给药或使用缓释剂型。
D．氯毗格雷和噻氯匹啶血小板活化因子和胶原类的激活剂能够诱导血小板聚集，氯毗格雷和噻氯匹啶等噻吩吡啶衍生物可抑制这一作用，并能显著减少ADP与血小板表面嘿吟受体的结合。
以上抑制作用的机制可能是环氧化酶的非依赖性。
这类药物亦能影响血小板对凝血酶、胶原、纤维蛋白原和vonWillebrand因子的反应能力。
这类药物对血小板的作用在口服数天后达到高峰。
主要的副作用是骨髓抑制，特别是白细胞减少，以噬氯匹啶尤为明显。
E．其他受体阻断剂当血小板表面的特异性受体与ADP等配体相结合时，通常会引起信号转导，进一步导致血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的变构。