神经垂体激素：催产素与 升压素的化学结构
1.4、缩宫素、催乳素与生物进化
1、缩宫素、加压素的生物进化
原始的脊椎动物（如：七腮鳗）仅有加压催产素，即加 压素与催产素的祖先分子，其结构如下：
谷—门冬—半胱—脯—精—甘
│ │
2、催乳素、生长激素的生物进化
生长激素与催乳素在结构上相似，功能上分化，但兼 有重叠的生理效应，两者从共同的前体降解而来。 催乳素（prolactin，PRL）为腺垂体分泌的一种蛋白 质，由199个氨基酸残基所组成。其对乳腺与泌乳的 作用主要为促进乳腺发育生长，引起并维持泌乳。
5、新GMP认证，加速化学缩宫素断货
国家食品药品监督管理总局发布数据显示，截至2013 年12月31日，有四成无菌药品生产企业未通过《药品 生产质量管理规范（2010年修订）》的认证。未通过 新版药品GMP认证的无菌药品生产企业，将从2014 年1月1日起停产。
2.2、起始原料----两种缩宫素的生物性差别
催产素的分子结构
催产素 （球和棒）绑定到其载 体蛋白neurophysin（色带）的结 合形状
1.2、缩宫素的产生路径 外源性缩宫素
1906年 发现 iv 垂体后叶提取物可引起妊娠猫子宫收缩 1909年 用垂体后叶素治疗剖宫产妇女子宫收缩乏力 1911年 用垂体后叶素治疗滞产 1915年 发现刺激乳房可反射性分泌垂体后叶素 1927年 用垂体后叶素引产 1928年 鉴定了垂体后叶素 1948年 首先报道 VD 垂体后叶素用于引产 1953年 明确了缩宫素氨基酸序列 1955年 维森特获诺贝尔奖
缩宫素的技术进步 与生育健康
南京新百药业有限公司
报告内容
缩宫素的基本信息
生物缩宫素与化学缩宫素的特性比较
生物缩宫素的临床应用
1.1、缩宫素的发现历史
缩宫素（催产素）的子宫收缩性质由英国药理学家亨利·哈利特·戴尔于1906年发现 [1]。 缩宫素：英文Oxytocin来自希腊语ὼκυτοκίνη，ōkytokínē，意思是“快诞生”。 缩宫素催乳性能由奥特（Ott）和斯科特（Scott）于1910年[2]和谢弗（Schafer）和Mackenzie于1911 年描述[3]。 1953年初，科学家维森特·迪维尼奥的团队和Tuppy成功测定排列出缩宫素的九个氨基酸序列[4]。 1953年，科学家文森特·迪维尼奥的团队实现了实验室合成人工缩宫素。 1955年，维森特·迪维尼奥获得诺贝尔化学奖[5][6]。 缩宫素是第一个在实验室实现测序和合成的神经肽。 维森特·迪维尼奥在其1954年的著作中指出：这个合成是第一个神经肽的可被合成[7]。 缩宫素从OXT（催产素）基因的无效前体蛋白合成。 人类与大多数哺乳动物的缩宫素的化学结构如下： 半胱氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-半胱氨酸-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸-NH2。 缩宫素的结构和抗利尿激素（半胱氨酸-酪氨酸-苯丙氨酸-谷氨酰胺-天冬氨酸-半胱氨酸-脯氨酸精氨酸-甘氨酸-NH2）非常相似。
2.6、产品价格----各省零售价格列举
生物提取缩宫素注射液
起始原料为新鲜猪或牛的脑垂体后叶，所提取的缩宫素化学结构更接近人体 内源性缩宫素，与子宫平滑肌缩宫素受体的结合能力和亲和力更强。
化学合成缩宫素注射液
以八种不同的氨基酸为起始原料，合成为九肽酰胺， 后附加二硫键，难免引入二聚体、非对映异构体、 断裂肽、开环肽的干扰，结构相对松散，与受体结 合能力及亲和力弱化。
2.4.1、二十年国家专利保护----生物提取缩宫素的专利生产工艺
2.5、产品质量----两种缩宫素的产品纯度、生物稳定性对比 生物提取缩宫素注射液
纯度高，有关物质（杂质蛋白）少 贮存期内理化生物活性稳定
几无溶剂残留
化学合成缩宫素注射液
×纯度低，各种杂质总量在20%-30%，受工艺影响或更高 ×贮存肽链可断裂，贮存期内生物活性稳定性受到影响 ×合成过程存在多种有机溶剂残留
下丘脑视上核、室旁核大细胞合成 →垂体后叶贮存释放九个氨基酸残 基组成的活性多肽。
内源性缩宫素
1.3、腺垂体激素与神经垂体激素的异生共存
Vicent du Vigneaud 于1953年合成缩宫素
缩宫素是一种九肽激素： 谷—门冬—半胱—脯—亮—甘 │ │ 异亮—酪—半胱 1单位相当于2ug高纯度缩宫素， 1ml=15-16滴
2.3、活性物质----化学缩宫素与三个有个性氨基酸
脯氨酸（Pro） 是一个环状的亚氨基酸, 它的氨基和其它氨基酸的羧基形成 的肽键有明显的特点, 较易变成顺式肽键。 甘氨酸（Gly） 是在α-碳原子上只有2个氢原子, 没有侧链的氨基酸. 为此它既 不能和其它Байду номын сангаас基的侧链相互作用，也不产生任何位阻现象, 进 而在蛋白质的立体结构形成中有其特定的作用。 半胱氨酸(Cys) 其侧链有一定的大小和具有高度的化学反应活性，两个Cys能 形成稳定的带有二硫（桥）键的胱氨酸。二硫键不仅可以在 肽链内，也可以在肽链间存在。同样的一对二硫键能具有不 同的空间取向。
妊娠期，催乳素、人绒毛膜生长素、孕激素、雌激素 使乳腺组织进一步发育，由于血液中雌激素、孕激素 浓度过高，与催乳素竞争乳腺细胞受体，催乳素失去 效力。 分娩后，血中孕激素、雌激素浓度降低，催乳素发挥 启动和维持泌乳作用。胎儿垂体能分泌、贮存与释放 催乳素。到分娩前几周，其在血中浓度达高峰。 催乳素的分泌受下丘脑的催乳素释放因子及催乳素释 放抑制因子的双重控制。 在生理情况下，催乳素释放抑制因子起作用。吸吮乳 头的动作，引起神经冲动经脊髓传入下丘脑，使催乳 素释放因子神经元兴奋，引起催乳素分泌。 催乳素生理性增加见于运动后，性交、妊娠、产后、 吮乳、夜间睡眠，应激状态及月经周期中的分泌期。
异亮—酪—半胱
加压催产素的前半部象催产素，后半部象加压素；它兼 有催产素与加压素的生物活性，唯效价均减半。 经亿万年的演变，从水生鱼类，过渡到两栖类，再逐步 进化到陆生的哺乳类，由于调节体内水盐代谢、产卵、 分娩、哺育等作用过程和参与调节的器官均愈形复杂， 遂从加压催产素分化为催产素与加压素。 加压素：又称抗利尿激素（ADH），作用于肾脏，调 节水与盐份平衡和体液的渗透压，具有抗利尿作用，在 较高的浓度时还能引起血压升高。当大量出血时，它的 调节血压作用较为重要。医学上用以治疗尿崩症，在大 量肺咯血时用作止血剂。 催产素：可间接刺激子宫平滑肌收缩，模拟正常分娩的 子宫收缩作用，导致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应 在妊娠过程中逐渐增加，足月时达高峰。 生物提取缩宫素含有微量加压素，化学合成缩宫素不含 加压素。
3、药品管理法
2001年12月1日起施行的《药品管理法》第四十八条规 定：禁止生产（包括配制，下同）、销售假药。 有下列情形之一的，为假药： 1、药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的； 2、以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。
4、2010年国家药典标准
缩宫素注射液 suogongsuzhusheye，Oxytocin Injection 本 品系自猪或牛的脑垂体后叶中提取或化学合成的缩宫 素的灭菌水溶液，其效价应为标示量的91%-116%。 检查：PH值，应为3.0-4.5（附录ⅵ H）、升压物质、 细菌内毒素、异常毒性、过敏反应、其他：应符合注 射剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ B）。
1、^ Dale HH. On some physiological actions of ergot. J. Physiol. (Lond.). 1906-05, 34 (3): 163–206. PMC 1465771. PMID 16992821. Cite uses deprecated parameters 2、^ Ott I, Scott JC. The Action of Infundibulum upon Mammary Secretion. Proc Soc Exp Biol. (1910) p.8:48 –49. 3、^ Schafer EA, Mackenzie K. The action of animal extracts on milk secretion . Proceedings of the Royal Society of London Series B-Containing Papers of a Biological Character. (1911) p.84:16–22. 4、^ du Vigneaud V, Ressler C, Trippett S. The sequence of amino acids in oxytocin, with a proposal for the structure of oxytocin. J. Biol. Chem. 1953-12, 205 (2): 949–57. PMID 13129273. Cite uses deprecated parameters 5、^ du Vigneaud V, Ressler C, Swan JM, Roberts CW, Katsoyannis PG, Gordon S. The synthesis of an octapeptide amide with the hormonal activity of oxytocin. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75 (19): 4879–80. doi:10.1021/ja01115a553. 6、^ du Vigneaud V, Ressler C, Swan JM, Roberts CW, Katsoyannis PG. The synthesis of oxytocin. J. Am. Chem. Soc. 1954-06, 76 (12): 3115–3121. doi:10.1021/ja01641a004. Cite uses deprecated parameters 7、^ THE SYNTHESIS OF OXYTOCIN. Vincent du Vigneaud, Charlotte Ressler, John M. Swan, Carleton W. Roberts, Panayotis G. Katsoyannis 1954 J. Am. Chem. Soc., 1954, 76（12）,pp 3115–3121