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内质网应激
• 发生机制：IRE1与BIP分离后发生自我磷酸化及寡聚化，
活化后的IRE1剪接X盒结合蛋白1(X-box binding protein
1,XBP1)mRNA产生有活性的XBP1s。XBP1s翻译后作为转录
因子进入细胞核内参与分子伴侣、内质网相关蛋白、磷脂
的合成及其他相关蛋白的降解和分泌。PERK的活化过程与
(endoplasmic reticulum stress, ERS)。
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பைடு நூலகம்
内质网应激
• 定义：内质网应激是内质网功能紊乱时， 蛋白质出现错误折叠并与未折叠蛋白在腔 内聚集，以及钙平衡紊乱的状态。
• 信号通路：内质网应激主要包括三条信号 通路：(1)非折叠蛋白反应；(2)内质网超负 荷反应；(3)固醇级联反应。而非折叠蛋白 反应是其中研究较多的信号通路，其最终 目的是通过减少蛋白质合成，促使蛋白质 降解和增加分子伴侣合成帮助蛋白质正确 折叠，使细胞的压力减轻。当应激超过适 应能力时可损害细胞功能，引起细胞凋亡。
protein, CHOP)的转录。应激状态下，内质网膜上ATF6的
N端被剪切，ATF6转移至高尔基体，经过水解酶S1P及S2P
水解后成为具有活性的转录因子。ATF6在细胞核内与三种
顺式作用元件：内质网应激反应元件、非折叠蛋白反应元
件及内质网应激反应元件Ⅱ结合，诱导包括CHOP在内的基
因的表达。
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内质网应激与疾病
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主要内容 • 1、什么是内质网应激
• 2、与内质网应激相关 的疾病
• 3、内质网应激的前景
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内质网应激
介绍： 内质网是具有重要生理功能 的细胞器，是真核细胞蛋白质合 成、钙离子贮存以及脂质生成的 主要场所。内质网的功能状态对 蛋白质的折叠、成熟及转运至关 重要。细胞稳态改变可以干扰内 质网功能而引起内质网应激
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相关疾病
• 研究发现，内质网应激是慢性代谢疾病的 重要标志，也是连接免疫系统与代谢系统 的桥梁。代谢系统的细胞作为合成代谢活 跃的细胞，具有高度发达的内质网。内质 网被视为“代谢感受器”，与内分泌网络 建立了广泛而密切的联系。在营养过剩状 态下，内质网发生应激，成为触发代谢疾 病的重要因素。下面主要从炎症和细胞凋 亡的角度阐述内质网应激的致病机制。
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相关疾病
• 二、内质网应激与细胞凋亡
• 在细胞凋亡过程中，内质网应激介导凋亡 主要通过三条途径：
• (1)CHOP：CHOP可由非折叠蛋白反应中 ＰＥＲＫ与ＡＴＦ６通路诱导而表达增强， 其下游靶基因包括果蝇同源蛋3、内质网氧 化酶1α等，它们又分别通过Akt和三磷酸肌 醇受体途径增加促凋亡及氧化蛋白产物， 诱导细胞凋亡；
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相关疾病
• 三、内质网应激与2型糖尿病
• 2型糖尿病介绍：胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)即胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性降低，通常 指胰岛素介导的葡萄糖利用率下降，是2型糖尿病 的重要特征之一。在正常情况下，胰岛素能够激
IRE1类似，PERK活化后可催化真核起始因子
2α (eukaryotic initiation factor 2α ,eIF2α )第51位
丝氨酸磷酸化，引起活化转录因子4的表达上调。活化转
录因子4可以调控氨基酸代谢、细胞氧化还原、抗应激反
应及CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous
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相关疾病
• 一、内质网应激与炎症
• 在炎症反应中，内质网应激涉及C-jun氨基末端激 酶(JNK)和NF-κB两条炎症信号通路：
• (1)JNK信号转导通路为丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)通路中的一条重要分支，在细胞增殖、生 存、死亡及DNA修复代谢中起重要调控作用。缺 乏IRE1时，多西紫杉醇诱导的JMK及其下游靶蛋 白的活化受到明显抑制，表明IRE1可能在JNK的 上游起调控作用。而钙离子发生平稳紊乱而诱导 PERK活化时发现，即刻早期基因家族中C-jun基 因显示出PERK依赖性表达的特征。
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• (2)IRE1、PERK及ATF6均可激活NF-κB信号通路， NF-κB是由一系列DNA结合蛋白因子组成，与促
炎因子的转录密切相关，介导细胞的黏附、免疫 及促炎反应等。NF-κB的活化需要IRE1α与接头蛋 白肿瘤坏死因子α受体相关因子2等形成复合体， 以小干扰RNA(siRNA)阻断IRE1α活性可以抑制肿 瘤坏死因子α的表达。此外，ATF6αsiRNA处理可 抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化，Akt磷酸化位于NFκB的上游，表明ATF6可通过Akt－NF-κB信号通 路激活炎症反应。
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• (2)JNK：JNK可以磷酸化B细胞淋巴瘤 －白血病2(Bcl-2)蛋白第56位苏氨酸而 使其丧失抗凋亡活性，并使细胞
• 内活性氧簇、线粒体电位下降促细胞 凋亡；
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• (3)半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)12： Caspase-12 可由IRE1通路激活，在凋亡阳 性细胞中观察到BIP、IRE1、Caspase-12 及切割后的Caspase-12表达增加， Caspase-12可以通过细胞色素c非依赖性的 途径，激活Caspase-9，剪切前体 Caspase-3诱导细胞凋亡。
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内质网应激
• 发生机制：在真核细胞内质网膜上有三种膜相关 蛋白：肌醇依赖酶1(inositol requiring enzyme 1,IRE1 )、RNA依赖的蛋白激酶样激酶(PKR-like eukaryotic initiation factor 2α kinase, PEPK)和活 化转录因子6(activating transcription factor 6,ATF6)。生理状态时，这三种蛋白与免疫球蛋白 重链结合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein, BIP)结合。发生应激时，大量的 非折叠蛋白与错误折叠蛋白在内质网腔积聚，BIP 转而与上述蛋白结合，导致IRE1、PERK和ATF6 的活化，应激通路激活。