Immunology
原发性免疫缺陷病

PIDD是免疫系统遗传缺陷或先天发育不全， 常伴其他组织器官发育异常或畸形，又称 先天性免疫缺陷(congenital immunodeficiency disease，CID)。
缺陷发生于免疫系统发育各环节。 多为X隐或常隐。 多见婴幼儿，严重者危及生命。
核苷 磷酸化酶（PNP)缺陷引起SCID
ADA（20q13)或PNP （14q13.1)缺失导致dATP或 dGTP在胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作 用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段,引起SCID。
嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷
Immunology
A：重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodefeciency disease,SCID) 常染色体隐 性 SCID
20 %
ADA 缺陷
PNP 缺陷
20 %
5% 5%
50 %
X-联SCID
其他原因（TCR 及IL-2R免疫缺 陷MHC 表达缺陷 缺陷）
Immunology
A2. 淋巴细胞不发育 ：
编码重组酶活化基因（RAG1，RAG2） （11p13）突变导致TCR和BCR基因不能 成功重排和表达，引起SCID。
A3. MHC-I类分子缺乏：TAP突变。 A4. MHC-Ⅱ类分子缺乏：又称裸淋巴细胞综合症 (bare lymphocyte syndrome),为启动Ⅱ类分子 转录的CⅡTA（16p13）和（或）RFX－5（1q） 缺陷导致。
Immunology
各型原发性免疫缺陷的发生率
B细胞缺陷 吞噬细胞缺陷 10% T细胞缺陷 补体缺陷 2% 1% 联合免疫缺陷 其他
20%
49%
18%
Immunology
（一）B细胞免疫缺陷病
1.性联无丙种球蛋白血症（XLA） Bruton 病 2.选择性IgA缺陷病 3.选择性IgG亚类缺陷病 4.性联高IgM综合症（HIM） 5.常见变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID)
Immunology
X染色体免疫缺陷
Immunology
(二) T 细胞免疫缺陷 (Deficiency of T Lymphocytes)
患者反复发生致命性病 毒、霉菌、分枝杆菌和寄 生虫感染。
1. 先天性胸腺发育不全 (Digeoge综合征)
• 胚胎三、四咽囊发育障碍→先天胸腺发育不良伴甲状 旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良 • 细胞水平： T细胞不成熟 • 表现：Tcell 缺乏，细胞免疫缺陷 • 症状：易患病毒、真菌感染 自身免疫病，恶性肿瘤 • 治疗：胚胎胸腺移植
细菌 吞噬体
NADPH H+
e- +O2
O2H2 O2 H+
黄素蛋白 细胞色素b558 Immunology
2.白细胞黏附障碍（Leukocyte adherence deficiency, LAD) 病因：常隐， LAD-1 CD18（整合素β2链） 基 因突变，LFA-1、CR3和CR4缺陷。 LAD-2中性粒细胞的Sialyl-Lewis X缺乏，为血 管内皮细胞的E-选择素配基。 表现：白细胞黏附障碍，反复化脓性感染。
β2 (CD18)家族
命名 LFA-1 CR3 CR4 分子结构 αLβ2 (CD11/CD18) αMβ2 (CD11/CD18) αXβ2 (CD11/CD18) 膜表面配体 ICAMs ICAM-1, iC6b iC6b
Immunology
Immunology
白细胞粘附障碍( leukocyte adhesion deficiency, LAD)
补体调节蛋白缺陷


C1-INH缺陷（11q12-13），遗传性血管 神经性水肿（HAE），常显遗传，腹绞痛 和喉头水肿引起窒息。 PIG-A基因缺陷，影响GPI锚合成，CD55 和CD59表达障碍，红细胞易被补体溶破， 发生PNH。
• 继发性免疫缺陷病：
(secondary immunodeficiency disease, SIDD)
• • • •
遗传因素 免疫系统器官发育不全 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷 非特异免疫缺陷（吞噬 细胞、补体系统缺陷）
• • • • •
伴其它疾病 营养不良 肿瘤 感染：HIV 其它：手术、创伤、烧 伤、脾切除 免疫抑制治疗
先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）
Immunology
无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型
Immunology
2. TCR信号转导障碍
① CD3γ-链缺陷；② CD3ε-链缺陷; ③ ZAP-70。
T 细胞活化的信号转导
CD4 TCR
LC K
PLC fyn Ca+
+
PI-3k
AMP 腺苷 ADA IMP 肌苷
PNP 腺苷 脱氧腺苷 PNP
GMP 鸟苷
ADA与 PNP 基 因突变造成免 疫缺陷的途径
6-氧嘌呤 黄嘌呤
鸟嘌呤
鸟苷 脱氧鸟苷
dAMP 尿酸
dGMP
dADP
dGDP
dATP
抑制核苷酸还原酶
dGTP
T、B 细胞增殖障碍
Immunology
B：共济失调性毛细血管扩张症
（ataxia telangiectasia，AT)



常隐，突变基因(ATM) 11q22～23。产物DNA依 赖性蛋白激酶，主要位于胞核，参与丝裂原性 信号转导，减数分裂重组及细胞周期控制。 DNA修复缺陷。 细胞对辐射敏感、免疫细胞多功能缺陷。 进行性小脑共济失调，眼（与）皮的毛细血管 扩张，慢性窦肺病，恶性肿瘤高发。
非活化的ＮＡＤＰＨ氧化酶
活化的ＮＡＤＰＨ氧化酶
b558 gp91 p22
Rac2 Rac1
gp91 p22
Rac2
Rac1
p67 p40
p47
p47
p67 p40
ＮＡＤＰＨ氧化酶的结构和组装
Immunology
慢性肉芽肿病（CGD）
正常吞噬细胞
中性粒细胞 细菌 吞噬体
NADPH H+
消化无能吞噬细胞
Immunology
原发性B细胞免疫缺损类型
Immunology
1. 性联无丙种球蛋白血症
（X-linked agammaglobulinemia, XLA), Bruton病
• 染色体：Xq21.3-q22 Btk(Bruton酪氨酸激酶 基因)突变。 • 转录：B细胞Ig轻链基因重排和表达缺陷。 • 细胞：B细胞不能发育成熟。 • 症状：反复化脓性感染。
①感染：最常见，主要死因。(反复的、持续的、严重的 ） 细胞免疫应答缺陷：真菌、病毒、胞内菌、原虫
④遗传倾向：原发
⑤发病年龄： 原发性免疫缺陷病：儿童居多， > 50％。 继发性免疫缺陷病： AIDS：成人居多，男>女。 Immunology
分 类
• 原发性免疫缺陷病：
(primary immunodeficiency disease, PIDD)
中
A
性
粒
细
胞
的
渗
出
过
程
毛细血管内皮细胞
侵入细菌
附壁
粘着
游出
B
C
EC
EC
Immunology
（五）补体系统缺陷：
补体固有成分缺陷： C1、C4、C2缺陷：肾小球肾炎、SLE、类 风湿性关节炎。 终末补体缺陷：脑膜炎双球菌感染。 C3、P因子、D因子缺陷：反复化脓性感染。
Immunology
重症联合免疫缺陷病（SCID)
Mutations in the g c ( common g chain) chain of the receptors for interleukins IL-2, -4,-7,-9 and -15 or JAK3 **Signal transduction , **lymphocyte differentiation, proliferation and maturation
第十八章 免疫缺陷病及免疫增生病 (immunodedeficiency diseases,IDD)
免疫缺陷病(immunodeficiency disease, IDD) 免疫系统任一成分因先天发育不 全或后天因素所致的缺失或功能 异常而导致的免疫功能障碍，临 床上表现为以感染为主的一组综 合征。
外来抗原
CD40 BCR B MHCII TCR
B细胞活 化双信号 模型
Immunology
3. 选择性IgA缺陷(selective IgA deficiency) 最常见选择性Ig缺陷，IgA（sIgA)低，IgG、 IgM 正常或略高，无症状或轻度肺部感染， 少数伴自免或超敏反应性疾病。 4. 普通变异型免疫缺陷(不典型免疫缺陷) (Common variable immunodeficiency disease, CVID)亦称获得性低丙种球蛋白血症。反复感 染、血清Ig偏低和体液免疫障碍。
激酶链的信号整合
转录因子被活化
早期基因
IL-2基因 IL-2Ra基因 Immunology
（三）联合型免疫缺陷 (Combined Immunodeficiency，CID)
特点： 细胞和体液免疫联合缺陷；
遗传方式：性联或常隐；
症状：
治疗：
婴幼儿期无法控制的反复感染；
早期骨髓移植。
Immunology
Immunology
性联无免疫球蛋白血症（XLA） Bruton 病
白蛋白 球蛋白