保证所有关键步骤进行监控并记录
通过不同的操作人员进行对照确认 修订SOP并培训所有操作人员
清洗验证
清洗剂的选择






根据将要去除的残留物选择清洗剂 与材料相容的 安全，无危害性的 经济实惠的 对环境无冲击的 无毒的 对去除微生物有效的 本身非常容易去除 低发泡的 应该是控制的配方
取样方法得到补充
清洗验证
清洁验证的取样点的确定

取样点的类型依据：
•
•
•
设备的复杂性 结构材料的不同部位 取样点的方便性和重现性 上述因素 设备的总尺寸

选择取样点数目，依据：
• •

绘制取样地图
清洗验证
清洁验证检验方法

检验方法对于分析物是特定的 选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须证明：
• •
合适的取样方法
有效的检验方法
清洗验证
清洁验证检验方法

HPLC或效果类似的方法：计算每ml冲洗 溶剂中最大允许残留量或每棉签中最大 允许残留量

紫外分析法：以冲洗水为空白作对照
•
接收标准：紫外分析≤0.03abs
波长范围：210～360nm.
清洗验证
残留物限度的确定
依据不同的标准要求采用不同的计算方法；
操作人员在清洁过程中的防护


设备的拆卸程度
详细的清洁步骤 清洁过程中的监控
清洁的记录
清洗验证
设备清洁SOP的内容

标明设备的清洁状况和有效期限
清洁后的检查和过期清洁设备的处理
清洁后设备的储存和条件 设备使用前的检查
清洗验证
清洁程序的执行检查

对照SOP要求，检查是否有效执行
清洗验证
可接受的限度范围的指标和计算方法
计算案例

用0.001的日剂量作为考核指标计算产品B受产品A残 留物污染的量（μg/4in2)
产品在生产过程中使用设备和产品对设备的接触面积
设备名称 过筛机 粉碎机 *混合机 *压片机 包衣机 ×代表使用的设备 表面积（in2） 2000 1000 3000 1500 2000 *代表共用的设备 × × 产品 A × × × × × × × × × 产品 B 产品 C × × × × × 产品 D 产品 E

清洗验证
清洁验证的基础

制造产品的类型和数目 产品处方/材料的特性


设备的特性
设备在生产过程中的作用 评价清洁过程的潜在问题
清洗验证
清洁验证的策略

决定的条件
• • • • •
产品分组 设备分组 限度计算选择 分析方法 取样位置选择
清洗验证
清洁验证的策略

质量、制造部门和技术部门必须科学地
清洁验证方法
清洗验证
良好的清洁结果的重要性


降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的 风险 延长设备的使用寿命
清洗验证
设备清洁验证的目的
设备清洗是指从设备表面去除可见及不可见物
质的全过程。
清洗验证
微生物验证及可接受标准限度
人员监测
(1)最大允许限度 人员微生物最大允许限度 手套 个／碟 工作服和其它附件 个／碟
级别**
A
3
5
B
5
10
C10Leabharlann 20D——
注：*最大允许限度均指单个值，不是平均值。 **均指在动态条件下测定。
清洗验证
清洁验证方案的内容


确定包含的方面 确定验证的目的 设备界定 文件：
审定

确定在验证过程中需要的文件支持
清洗验证
产品分组
依据设备用来生产的产品进行产品分组以 确定验证产品


类似的毒性 类似的处方 在清洗溶剂中的溶解特性 类似的管理方法和危险水平 产品在类似的设备上进行生产并采用相 同的清洁程序
清洗验证
设备分组

证明清洁验证的等效性
相同的几何形状
微生物验证及可接受标准限度
表面微生物监测
(1)表面微生物最大允许限度* 级别** 个／接触碟(24~30cm2)
A
2
B
5
C
25
D
50
注：*最大允许限度均指单个值，不是平均值。 **均指在动态条件下测定。 (2)监测 这里的表面包括墙壁、地面及设备表面。对于光滑表面可采用接触碟法，不规则表面可采用药签擦拭法。取样应在或接近操作 点进行。 监测频率根据产品对环境的要求及日常监控积累的数据来制定。
•
•
• •
设备操作SOP 清洁程序与培训 分析方法验证 取样方法与验证
清洗验证
清洁验证方案的内容

进行清洁研究
•
•
使用最坏的情况 包括最大的储存期限

提供清洁操作记录 确定取样点 确定接受标准限度 确定验证后结果有效性监控或重新验证
清洗验证
设备清洁的类型

手工清洗
•
由操作人员用檫洗或用高压软管进行的清洗

自动清洗
•
由自动控制进行洗刷直至干燥的清洗

半自动清洗
•
结合以上两者的清洗过程
清洗验证
设备类型的划分
根据设备生产的产品或重要性划分。

专用设备－生产一种产品 非专用设备－生产几种产品或用于几个 工序 主要设备－生产过程中的主要设备 次要设备－仪器和器具
清洗验证
可接受的限度范围的指标和计算方法
计算方法

以日剂量的0.001为考核指标
如果收集清洗液检测时，可按下列公式计算：
0.001×前一品种（A）能显示药理活性的最低剂量×下一品种（B）每批的生产数量 下一品种（B）每日的最高剂量（数） 1 收集清洗液的ml数
×
= μg/ ml
清洗验证
可接受的限度范围的指标和计算方法

活性成分及其衍生物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 冲洗水中残留的异物 设备运行过程中释放的异物
清洗验证
设备清洁验证的目的


设备清洁验证是指从目检、化学和微生 物角度试验并证明设备按规定的清洗程 序清洗后，使用该设备生产产品时没有 来自上批产品及清洗过程所带来污染的 风险，从而给患者提供安全、纯净、有 效的药品。 清洁验证需作3批。
如果收集清洗液检测时，可用下列公式计算：
1 10×下一产品（B）每批的公斤数× 收集清洗液的ml数
清洗验证
可接受的限度范围的指标和计算方法
计算案例

用0.001的日剂量作为考核指标计算产品B受产品A残 留物污染的量（μg/4in2)
提供产品的有关参数
产品参数 每批公斤数 每批生产数量 能显示药理活性的最低剂量（mg） 每日的最高剂量（数） 每片（粒）重量（mg） 产品 A 16 40，000 50 1 400 产品 B 13 65，000 15 6 200 产品 C 36 90，000 15 3 400 产品 D 15 30，000 200 4 500 产品 E 26 35，000 1，000 8 750
. , g / in ( )
清洗验证
微生物验证及可接受标准限度
微生物取样应在化学取样之前进行， 而且在另外一处类似难清洗部位取样

最难清洗部位棉签法取样
• •
• •
取样位置： 取样方法：即用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理 盐水，在验证对象规定大小内，表面擦拭后 ，放入灭菌的100ml生理盐水中 检验方法：菌落计数法（CFU） 可接受标准：≤40CFU/棉签（非无菌产品）
污染不能超过10ppm 不能有可见的残留痕迹
清洗验证
可接受的限度范围的指标和计算方法
计算方法

以日剂量的0.001为考核指标
0.001可作为一个整体安全系数，产品A中的活性成分，在4in2的设备面积，每 刷洗一次取得的残留量，可按下列公式计算：
0.001×前一品种（A）能显示药理活性的最低剂量×下一品种（B）每批的生产数量 下一品种（B）每日的最高剂量（数） × =μg数/ 4in2 产品A和产品B共用设备在生产过程中和产品的接触面积（in2） 4in2取样面积
相同的特性 设备材料的构成
不同的尺寸
清洗验证
取样的方式方法

清洁后设备的目检


最终冲洗溶剂取样
棉签取样 冲洗溶剂取样
清洗验证
清洁验证的取样方法

取样方法应是易于培训、使用的，否则 不能提供一致的结果 取样方法应根据设备的类型、被取样点

的材料、设备的构型等综合确定

也可采用几种取样方法的结合，使得各
清洗验证
设备清洁验证的目的

从目检、化学、微生物角度试验，证明 清洁SOP的可靠性。

清洁验证需作3批。
清洗验证
设备清洁的标准清洁程序

应书面、详尽细致 必须包括操作进行的顺序


必须包括每一步骤的时间要求
进行关键操作结果的记录 设备的组合
清洗验证
设备清洁SOP的内容

明确责任人员
清洗验证
微生物验证及可接受标准限度
微生物取样应在化学取样之前进行， 而且在另外一处类似难清洗部位取样

最终冲洗水取样
•
• • • •
目的：评价整个设备表面微生物污染情况，同时以 冲洗用水为空白作对照，排除生产用水中的微生物 污染 取样位置： 取样方法：凡以水作清洗剂，可直接收取最后一次 清洗水约100ml作试样 检验方法：菌落计数法 可接受标准：≤25CFU/ml