急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）
（二）基因突变引起功能蛋白正常 结构的改变
（三）基因突变影响蛋白质的正常 亚细胞定位
• 导肽（leader sequence 或 targeting sequence）突变引起定位错误。 • 继发性定位错误：其它突变引起。如由于 催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，结果使得酸 性水解酶不能够正常进入溶酶体，而经由 非正常途径释放积聚于细胞中。
一、基因突变引起酶分子的异常 • 结构基因突变所引起的酶分子组成与结构 的改变； • 调节基因突变所导致的酶合成异常；
• 如果这种基因突变发生于生殖细胞或受精 卵中，就有可能传递给后代个体，从而产 生相应的先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）或遗传性酶病 （hereditary enzymopathy）。
表4-1 突变与疾病的关系
突变涉 及的 步骤
核苷酸序 列 mRNA 多肽 三维空间 构象 生物学功 能
原发损害
病例
继发性损害
Hale Waihona Puke 病例转录、RNA剪切 翻译 多肽链折叠 亚单位聚合、亚 细胞定位 蛋白质降解
珠蛋白生成障碍性贫 血、HPFH 珠蛋白生成障碍性贫 血 LDL受体突变2型 胶原形成缺陷 Tay-Sachs病
• 除了生殖细胞突变外，体细胞突变也会导 致疾病。
体细胞突变
• 杂合性丢失（Loss of heterogeneity）
• 基因扩增（Gene Expansion）
第一节 基因突变导致蛋白质功能异常
• 蛋白质含量异常 1.调节序列突变，引起目标基因的含量上升或者 下降。如：蓝眼睛。miRNA 2.基因扩增， Her 2 3.终止密码提前出现，无效基因。 • 蛋白质功能异常 1. α1-AT，2. Her-2 激活突变，3. 异位重组 Bcr-Abl （9,22) • 蛋白质位置异常 CCR5: CCR5-Δ32, Dorminant Negative (显性 阴性）
microRNA (miRNA): over 1000 found in human genome 1.A small non-coding RNA molecule (ca. 22 nucleotides) functions in 2.Transcriptional and post-transcriptional regulation of gene expression. 3.Encoded by eukaryotic nuclear DNA, miRNAs function via base-pairing with complementary sequences within mRNA molecules, usually resulting in gene silencing via translational repression or target degradation.
四、突变蛋白的分子细胞病理学效应与相应 临床表型之间的关系
• 同一基因的不同突变产生不同的临床表型：同一 基因座上的同一个基因，如果发生不同的突变形 式，往往会产生不同的临床表型而表现为遗传的 异质性。
• 基因突变引发未能预测的临床效应：尽管遗传疾 病的发生是在一定条件下基因有害突变的必然结 果。然而，在很多情况下，我们却又无法估计和 预测到某一基因突变是否能够，或者应该还是不 应该引起这样或那样的生理生化异常及与之相应 的临床表型效应。
转录的调节 翻译的调节 翻译后修饰 亚单位聚合和亚细胞定 位的调节 蛋白质降解的调节
急性间隙性卟啉症 急性间隙性卟啉症 Ehlers-Danlos综 合征 Zellweger综合征、 I细胞病 未知
（一）基因突变影响功能蛋白质 的正常生物合成
顺式作用元件（cis-acting element）位于同一条DNA链上 反式作用因子（trans-acting factor）位于不同的DNA链上
第四章 基因突变的细胞分子 生物学效应
• 细胞是机体正常生命活动的基本单位，也 是机体疾病发生的病理生理基础。 • 基因是细胞内遗传信息的物质载体；蛋白 质是基因功能的主要体现者。 RNA也发挥 了一定的作用。tRNA，RNA亚基，miRNA， RNA酶。
• 所有的遗传病其本质都是DNA突变引起的。 • 由于人体细胞生化反应的复杂性，所以DNA 突变致病的机理也各不相同，很难简单完 美的加以分类。
图4-4 影响蛋白质功能而产生多种分 子细胞生物学效应的突变
三、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变
• 奢侈蛋白（luxury protein）突变：影响多是局部的。如： 非洲俾格米人缺乏IGF1信号传导途径 • 持家蛋白（housekeeping protein）突变：一般较严重， 也可以显示组织特异性。
二、酶分子异常引起的代谢缺陷 • （一）酶与代谢反应的关系
主要细胞激活信号传递途径 主要细胞激活信号传递途径
（四）突变影响功能性辅基基团或辅助因子 与蛋白质结合或解离的突变
（五）突变影响蛋白质分子与其功能性亚基 及其他因子之间结构组成关系的突变
二、突变导致蛋白产生的异常功能效应
• 功能丢失突变（loss-of-function mutation）： 杂合性丢失（Lost of heterogeneity） • 功能增强突变（gain-of-function mutation）： 点突变和基因扩增。 • 新特征突变（novel property mutation）
第二节 基因突变引起性状改变 的分子生物学机制
“中心法则”：它扼要地阐明了核酸、蛋白质两类生物大分子之间 的相互关系及细胞内遗传信息的传递、表达过程。DNA分子中储存、 蕴藏的遗传信息，经过转录、翻译，得以传递到肽链中去。而后者 再进一步形成具有生物功能活性的蛋白质，并最终表现为细胞的结 构和功能性状。这种信息语言的转换和表达过程，不但是基因控制 正常遗传性状发育最基本的分子生物学机制，也是基因突变引起各 种性状异常和临床疾病发生的基本机制。