三
常用骨质疏松症治疗药物
常用骨质疏松症治疗药物
基础治疗药物 促进骨形成的药物
抑制骨吸收的药物
抑制骨吸收同时又促进骨形成药物 中药类
一、基础治疗药物
钙剂和维生素D及其衍生物
钙是骨骼中的一种主要矿物质成分，是骨正常成长的先决条件，在青春 期可促使骨量的发育，对老年人可延缓骨量的丢失。足量的钙是预防、 治疗骨质疏松症的基础，不论何种骨质疏松症均应补充适量钙剂，补充 钙剂对老年性和绝经后骨质疏松症患者尤为重要 维生素D的缺乏将导致肠道对Ca的吸收减少，血钙浓度下降，进而刺激甲
抑制破骨细胞前体向成熟细胞转化
抑制破骨细胞活性
抑制破骨细胞酶的活性和酸性物质的产生 通过甲羟戊酸通络诱导破骨细胞凋亡
通过成骨细胞发挥作用
成骨细胞
破骨细胞更新 抑制因子
艾本
抑制破骨细胞活性 并诱导其凋亡
对巨噬细胞的作用
艾本
巨噬细胞
IL-1、IL-6、 TNF2
分泌减少
急性期反应
伊班膦酸钠对内皮细胞的作用
二代
（含氨基） 三代
帕米膦酸
伊班膦酸
阿可达
博宁 邦罗力
静脉
静脉 静脉
90mg/3-4周
60- 90mg/3-4周 6mg/3-4周
（含氮原 子）
艾本
唑来膦酸 择泰 天晴依泰
静脉
静脉 静脉
4-6mg/3-4周
4mg/3-4周 4mg/3-4周
双膦酸盐骨质疏松症批复情况（国内）
★ 双膦酸盐是全球处方率最高的治疗骨质疏松症药物
二
伊班膦酸钠作用机理
二、伊班膦酸钠作用机理
抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡 抑制骨吸收：阻断多种原因（甲状旁腺素、 1.25(OH)2D、前列腺素、 肿瘤细胞产生的各种刺激物质）引起的骨吸收；修复不同方法所至的 骨质丢失(如固定术、卵巢切除、皮质甾体类激素及哺乳期低钙饮食 等） 抑制肿瘤细胞对骨质的黏附和侵袭，减少或推迟骨骼相关事件的发生 抗肿瘤：诱导多种肿瘤细胞（乳腺癌细胞、骨髓瘤细胞、前列腺癌细
R C
O P O
R〃 O
BPs发展史上的重大转折
侧链中引入氨基
一定范围内的侧链长度
侧链中的氮原子至关重要 侧链中含有环状结构
O O P O
依 替 膦 酸
Etidronate
CH3
O
C
OH
P O O
O HO P OH
Clodronate
氯 屈 膦 酸
Cl C
HO
Cl
P OH O
O HO P ONa
状旁腺素(PTH)水平升高和骨损失。维生素D对老年性、绝经后骨质疏松
和糖皮质激素引起的骨质疏松均能起到维持骨量、减少骨丢失、降低骨 折的效果 钙剂和维生素D及其衍生物是骨质疏松的基础治疗药物，单用效果不够理 想，应配合其他药物使用
代表药物
碳酸钙-维生素D3：迪巧、钙尔奇D 乳酸钙：新盖中盖 葡萄糖酸钙 氯化钙 维生素D的衍生物：骨化三醇（罗钙全）、阿法骨化醇（阿法
化学名 氯屈膦酸 （一代） 商品名 固令 剂型 口服 用法用量 400mg/日
阿仑膦酸
（二代）
福善美
固邦
口服
口服
10mg/日、 70mg/周
10mg/日、 70mg/周 5mg/日
利噻膦酸 吉威（江苏常州华生制药） 口服
（二代）
伊班膦酸 （三代）
唯善（河南天方药业）
艾本
口服
静脉
5mg/日
2mg/3个月
胞）凋亡，抑制肿瘤细胞的分泌活动，抑制血管形成
伊班膦酸钠作用机理
通过二次矿化作用增加骨密度，修复溶骨病灶 对骨质疏松病人或实验动物均能明显增加骨密度、改善骨机械特性 抑制异位钙化 抑制尿路结石和牙石的产生
伊班膦酸钠作用靶细胞
破骨细胞
成骨细胞 巨噬细胞 内皮细胞
伊班膦酸钠对破骨细胞的作用
预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨 痛、病理性骨折、脊髓压迫症） 预防和治疗骨质疏松症（妇女绝经后和增龄性骨质疏松症以及 器官移植后或药物所至的骨质丢失等）
治疗变形性骨炎(paget’s病）
艾本（伊班膦酸钠注射液）使用方法
规
格：
1ml:1mg/支
2ml:2mg/支
推荐使用剂量： 预防和治疗恶性肿瘤相关疾病 4-6mg/3-4周 预防和治疗骨质疏松症 2mg/3个月 治疗变形骨炎 2-4mg/3个月
CH2 HO
P OH
O
几种双膦酸盐类药物抗骨吸收作用强度比较
双膦酸盐药物
依替膦酸 氯屈膦酸 帕米膦酸 阿伦膦酸 伊班膦酸 唑来膦酸
相对作用强度
1 10 100 10000 50000 100000
自: 美国癌症协会
双膦酸盐上市情况
通用名称 依替膦酸 Etidronate 氯屈膦酸 Clodronate 帕米膦酸 Pamidronate 阿伦膦酸 Alendronate 伊班膦酸 Ibandronate 唑来膦酸 Zoledronate 上市时间 1977年 1986年 1989年 上市国家 意大利 芬兰 瑞士 代表产品 邦得林 依膦 骨磷 固令 阿可达 博宁 帕米膦酸二钠 福善美 固邦 邦罗力 艾本 佳诺顺 择泰 天晴依泰 生产厂家 成都制药厂 连云港正大天晴制药 芬兰利拉斯药厂 先灵药业 诺华制药 深圳海王公司 浙江奥托康集团 美国Merck公司 石药集团 罗氏 河北医科大学 南京恒生 诺华 正大天晴
迪三、法能、霜叶红）、帕立骨化醇
骨化三醇
骨化三醇（1，25-羟基VD3）是VD3最重要的一种活性代谢物，通
常在肾脏合成。 作用：促进小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少
甲状旁腺素合成与释放，纠正低血钙；增加转化生长因子-β(TGF-β)
和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)合成，促进胶原和骨基质蛋白合成， 调节骨无机盐代谢，防止骨质疏松，使血清高碱性磷酸酶趋于正常。
双膦酸盐之最
相对作用最强的药物—— 唑来膦酸 适应症最广泛的药物——伊班膦酸 第一个被批准用于预防骨骼事件的药物——伊班膦酸 瘤谱最广泛的药物——唑来膦酸 毒副作用最轻微的药物——伊班膦酸
双膦酸盐污剂
钙化抑制剂
药代动力学
口服吸收率为0.63%
Int J Cancer. 2003 Nov 10;107(3):468-77.
伊班膦酸钠可逆转糖皮质激素诱导的小猪骨密度 和骨强度的降低
20.00% 14.80%
10.00%
BMD
0.00%
-10.00% -10.50%
（P<0.01）
-20.00%
GC8
GC&IBN
Bone. 2007 Mar;40(3):645-55
Pamidronate
帕 米 膦 酸
H2NCH2
HO
C
OH
P ONa O
O O P O
Alendronate
阿 仑 膦 酸
NH2
( CH2 ) 3
C
OH
O
P O O
O O P O
Zoledronate
唑 来 膦 酸
CH2
O
C
OH
N
N
P O O
伊班膦酸钠-优越的化学结构
O
HO CH3(CH2)4NCH2CH2 P ONa C OH
伊班膦酸钠抑制内皮细胞的分化增殖 伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡
伊班膦酸钠实验室资料
伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解 过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制MMp-3、MMp-12、MMp-13和 MMp20等的活性。
Anticancer Drugs.2002,13(13):245-254
Eur Urol 2004,45(4):521-528
Hiraga T等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类MDA-MB-231乳腺癌细胞 凋亡。
Cancer Res.2001,61(11):4418-4424
☆ Fournier P等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。
Cancer Res.2002.62(22):6538-6544
伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸
钠可以抑制PTHrP 、VEGF的分泌及其活性。
Ann Oncol,2003,14(7):1468-1476
Dr Dumon：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡等机制
（Mevalonate pathway、Caspase-3 enzyme） 能显著抑制PC-3癌细 胞生长。
甲状旁腺素（PTH）
甲状旁腺素是多肽片段，有双重作用，小剂量有效。间歇性 小剂量应用甲状旁腺激素（PTH），可促进骨形成，增加骨量。 研究表明，PTH既具有刺激骨质吸收的功能，又具有促进成骨细 胞增殖与分化的功能，间歇服用PTH能够刺激成骨细胞的生成和 骨质量的增加，尤其是在小梁间隔区。 此类药物最具代表性的就是特立帕肽，该药已于2002年由美 国FDA批准用于骨质疏松症治疗 。
1995年 1996年
美国 德国 奥地利 加拿大
2000年
双膦酸盐临床应用领域
双膦酸盐临床 应用领域
1、恶性肿瘤骨转 移引起的溶骨性损 伤：包括高钙血症 骨痛、病理性骨折 、脊髓压迫症
2、骨质疏松症 3、骨更新代谢异 常加快、如 Paget’s病及异位 钙化
双膦酸盐肿瘤领域批复情况（国内）
化学名 一代 （不含氮） 氯屈膦酸 商品名 固令 剂型 静脉 口服 用法用量 300mg*5日 1600mg/日
双膦酸盐之最
最早记载—— 1875年工业用途去污剂