神经节苷脂作用机制及临床研究进展尹晓慧 孙立明 邓树海神经节苷脂(g angliosides)是含唾液酸的一类膜糖脂的总称,是正常细胞膜的组成成分,占细胞质膜总脂类的5% ~10%。

在各类组织中广泛存在,但以哺乳类动物中枢神经系统中含量最为丰富,以脑灰质浓度最高[1]。

其分子由疏水的神经酰胺和亲水的含唾液酸的寡糖链组成,含有单个唾液酸和4个糖基的为GM1[2]。

国产的单唾液酸四己糖神经节苷脂(monosialotetr a hexosy lgang lioside,GM1)钠注射液由齐鲁制药有限公司于2004年12月7日首次上市,商品名 申捷 ,为脊髓损伤和颅脑损伤患者提供了有效的药物。

笔者检索了神经节苷脂的作用机制及国内外临床研究情况,现作一综述。

1 神经节苷脂的作用机制神经节苷脂的主要功能是维持细胞膜电负性,影响细胞跨膜信号,易于与细胞外的信息发生相互作用,并启动膜脂质基团的翻译和表达。

它通过以下机制发挥生物学作用。

1 1 保护细胞膜N a+ K+ AT Pase和Ca2+ AT Pase活性,稳定细胞膜结构和功能。

膜Na+ K+ A T Pase在保持膜稳定和兴奋性方面起着重要的作用[3]。

1 2 阻止Ca2+内流,减少细胞内Ca2+浓度,降低自由基浓度,防止膜脂质水解,抑制磷脂酶A2和磷脂酶C的活性[4]。

1 3 降低兴奋性氨基酸(EAA)的神经毒性[5]。

EAA在体内不仅参与糖与蛋白质的代谢,而且,在突触传递和神经元的各种生理活动中起着特殊作用,GM1的抗损伤作用是通过其抗EAA的过度释放来实现的。

G M1只对过度兴奋的EAA受体有抑制作用,而不影响正常EAA的神经功能。

1 4 加强营养因子对神经细胞的作用,促进神经再生和恢复,减少病灶周围神经细胞死亡;调节N GF,为其发挥作用提供良好的环境,并可能与N GF结合或直接作用于细胞膜,使其发挥更强的作用,促进神经再生[6]。

1 5 清除氧自由基,减少活性氧的产生[7]。

1 6 本身具有神经营养作用,可挽救去除营养物质的神经细胞。

2 神经节苷脂G M1的临床研究2 1 国外临床研究情况 笔者检索了1984年至2004年20年间神经节苷脂研究的文献,该药在治疗脑中风、帕金森病、神经损伤上都有临床应用意义。

2 1 1 脑中风 Lenzi等[8]报道,在792例早期中风的患者中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的大型临床实验。

治疗组患者中风时间窗在5h之内,先给予G M1200mg,12h 之后再给予100mg;第2~10天静脉注射GM1100mg/d,第11~21天,肌注100mg/d。

安慰剂组疗程和剂量同治疗组。

治疗结束后,两组患者生存率相近。

随访4个月后观察,治疗组较安慰剂组加拿大神经功能评分(CNS)有所提高(P=作者单位:250012山东省济南,山东大学药学院药物制剂研究所(尹晓慧、邓树海);齐鲁制药有限公司研发部(孙立明)0 06)。

中风时间窗在4h以内的患者CNS评分提高0 41 (P=0 016),差异有统计学意义。

治疗组未见严重的不良反应。

可以看出,中风后早期给予GM1是安全有效的。

Arg entino等[9]报道,中风时间窗在12h以内的急性缺血性中风患者中进行的一项多中心、随机大型临床研究中, 502例患者被随机分为两组。

治疗组249例,其中121例患者采用GM1治疗,128例采用GM1加血液稀释治疗,均静脉注射GM1100mg/d,连续15d。

安慰剂组253例,其中130例采用安慰剂治疗,123例采用安慰剂加血液稀释治疗,疗程和剂量同治疗组。

在第21天和第120天时治疗意向分析表明,两组患者在神经功能缺失、死亡率和神经残疾等方面差异无统计学意义。

疗效分析表明治疗组在用药10d后的神经改善状况明显优于安慰剂组,在用药120d后,差异无统计学意义。

这提示GM1早期应用,对治疗急性缺血性中风安全、有效。

Papo等[10]报道,一项随机、双盲、安慰剂对照实验,119例蛛网膜下腔出血伴意识障碍的患者被分为两组。

治疗组60例,静脉注射给予GM1,第1天500mg,第2天300mg,第3天200mg,第4~7天,每天100mg;安慰剂组59例,接受生理盐水注射,剂量同治疗组。

结果表明,治疗组患者采用格拉斯哥昏迷分度评分(GCS)显示,昏迷程度的改善显著好于安慰剂组,并且在治疗结束2~3周改善更为明显,P值分别为0 04和0 02。

可以看出,GM1治疗蛛网膜下腔出血有较好的疗效。

2 1 2 脊髓损伤 Geisler等[11,12]报道,为了较好的理解 施捷因 (G M1)治疗急性脊髓损伤患者的评分标准和康复模式,Gei sler等收集了1992年至1998年间GM1治疗急性脊髓损伤的临床实验。

这些实验共录入病例760例,其中45例在1年内死亡。

这些综合数据显示332例颈部脊髓损伤者得到恢复,但胸部脊髓损伤者仅31例。

2 13 帕金森病 Schneider等[13]报道,一项开放标签临床实验,共录入帕金森病患者10例,先接受GM11000mg静脉灌注;后皮下注射该药200mg/d,连续18周。

结果表明, GM1安全、耐受性良好,无严重的不良反应发生,也未观察到有抗GM1抗体的出现。

在治疗4~8周后,大部分患者的症状有改善。

2 2 国内临床研究情况2 2 1 脑中风 郭冬梅等[14]将急性脑血栓形成患者41例,随机分为治疗组21例,对照组20例,两组患者均予以血栓通10ml及脑复康50ml,每日1次,静脉滴注,同时口服抗血小板聚集药,连续用药15d,治疗组在此基础上每日加用80~100mg的GM1,治疗前后分别对治疗后患者的日常生活活动的能力进行评分。

结果:治疗组显著优于对照组(P<0 01),日常生活能力也明显优于对照组(P<0 01),说明缺血性脑卒中急性期添加使用GM1可减轻患者的神经功能受损程度。

王利群等[15]将急性脑出血患者随机分为两组,治疗组40例,每日静脉滴注GM140~60mg,连续15d;对照组46例,给予胞磷胆碱治疗。

于治疗前、治疗终、2个月后对两组患者进行神经功能缺损程度(NDS)及日常生活活动量(ADL)评分,并进行比较。

结果:两组相比治疗终、2个月后NDS及A DL评分差异均有统计学意义(P<0 01)。

说明G M1可以促进神经功能的早期恢复,降低致残率。

魏晓捷等[16]将重型颅脑损伤病例69例,分为治疗组30例(其中19例行急诊开颅手术),对照组29例(其中17例行急诊开颅手术),患者入院后均给予常规脱水、止血、抗感染、激素给药治疗,治疗组在常规治疗的基础上,每日静脉滴注G M1100mg。

结果:治疗组外伤性脑水肿所致颅内高压持续时间平均9 5d,对照组13 9d(P<0 05),说明GM1对脑水肿所致颅内高压有治疗作用。

赵珩等[17]将97例老年急性缺血性脑卒中患者随机分为治疗组49例,对照组48例,两组患者均在发病48h内每日静脉滴注400mg血塞通和500mg胞磷胆碱,连续用药21d;治疗组患者除上述治疗外,同时给予GM1治疗,首剂静脉滴注200mg,从第2天起,每日静脉滴注100mg。

结果:GM1治疗组Fr ithz Wenner评分及Barthellndex评分均高于对照组(P<0 01)。

2 2 2 脊髓损伤 王利军等[18]将62例弥漫性轴索损伤患者随机分为治疗组31例,对照组31例,对照组采用脱水、冬眠低温、高压氧及针灸、理疗等神经康复治疗,治疗组在此基础上加入GM1100mg/d,连续10d,后改为20mg/d,维持10d,全组病例随访6个月。

结果:GM1治疗组死亡率9 7%,昏迷时间30 4d;对照组死亡率16 1%,昏迷时间56 7d,差异有统计学意义(P<0 01)。

杨礼庆等[19]将50例急性脊髓损伤患者随机分为治疗组26例,对照组24例,对照组采用常规治疗:脱水7d,20%甘露醇静滴,每日2次,地塞米松10mg静滴,每日2次,3d 后减量,1周后停药。

治疗组在常规治疗基础上每日静脉给予GM1100mg,首剂于损伤后72h内给予,维持10d,再改用每日静注40mg,维持10d。

全组病例随访3~13个月,平均随访11个月。

结果:GM1组恢复率为62 5%,对照组为28 57%,差异有统计学意义(P<0 05)。

2 23 帕金森病 邵震宇等[20]对1例65岁的男性帕金森患者用GM1治疗,200mg每日静脉滴注,每日1次,2个月为1个疗程,共进行3个疗程。

结果:患者U PDRS运动评分明显改善。

其中,肢体强直和运动过缓评分改善最为显著,生活运动评分显著提高。

简单反应和运动时间显著改善。

患者偶有心慌,长期应用后牙龈有少量出血。

2 2 4 齐鲁制药有限公司的临床研究结果 齐鲁制药有限公司生产 申捷 注射液与阿根廷T RB Pharma S A公司生产的GM1注射液(商品名:施捷因)对照,进行了治疗急性脑梗死的有效性和安全性的多中心、双盲、随机对照临床研究。

结果如下:2 2 4 1 疗效 应用GM1治疗急性脑梗死,符合方案病例共137例,其中试验组67例,对照组70例。

两组治疗1周后,NIHSS评分(神经功能缺损程度评分)和BI指数评分(Barthel指数,日常生活活动评分)组内前后比较差异均有统计学意义(P<0 05)。

结果表明,G M1治疗急性脑梗死1周即具有显著疗效,G M1对急性脑梗死疗效显著;但两组前后差值和N IHSS评分及BI指数评分变化率组间比较差异却无统计学意义(P>0 05),说明国产GM1注射液和进口同类产品具有相同的疗效。

2 2 4 2 安全性 试验组在整个试验过程中没有发生不良反应,对照组总的不良反应发生率为2 78%,两组总的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0 05)。

本临床研究结果与文献报道一致。

表明齐鲁制药制药有限公司生产的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液对急性脑梗死具有显著的疗效,并且安全性好。

上述列举G M1的应用具有共同特征,即GM1通过促进各种形态、生化、神经生理及行为参数的改善,最终可以加速神经修复,最大程度地恢复原有的神经功能。

相信,国产GM1的上市,会为众多脑病患者带来希望的曙光,也为我国神经科领域进展做出巨大贡献。

参考文献1 陈世文.神经节苷脂GM1对脑外伤后脑保护作用的研究进展.实用医药杂志,2003,20(8):624 625.2 孙砚辉.神经节苷脂GM1及其脑保护机制.现代医学生物工程系杂志,2000,6(4):319 320.3 Li YS,M ahadik SP,Rapport M M,et al.Acute effects of GM1ganglioside:reducti on i n both behavioral as ymmetry and loss of Na+, K+ AT Pase after nigrostri atal transection.Brain Res,1986,377(2): 292 297.4 Doherty P,Ashton SV,Skaper S D,et al.Ganglioside modulation ofneural cell adhesion molecule and N cadherin dependent neurite out growth.J Cell Biol,1992,117(5):1093 1099.5 M anev H,Favaron M,Vici n i S,et al.Ganglioside medi ated protection from glutamate induced neuronal death.Acta Neurobiol Exp (Wars),1990,50(4 5):475 488.6 Panni M K,Cooper JD,S ofroniew M V.Gangliosi de GM1potentiatesNGF acti on on axotom i sed medial septal cholinergic neurons.Brai n Res,1998,812(1 2):76 80.7 M ahadik S P,M akar TK,M urthy JN,et al.Temporal changes i nsurperoxide dismutase,glutathione peroxidase,and catalase levels i n primary and peri ischemictissue.M onosialogangliosides(GM1)treat ment effects.M ol Chem Neuropathol,1993,18(1 2):1.8 Lenzi GL,Grigoletto F,Gent M,et al.Early treatment of s troke w ithmonosialoganglioside GM 1.Effi cacy and safety results of the early stroke trial.Stroke,1994,25(8):1552 1558.9 Argentino C,SacchettiM L,Ton iD,et al.GM1ganglioside therapy i nacute ischemic stroke.S troke,1990,21(5):825.10 Papo I,Benedetti A,Carteri A,et al.M onosialoganglioside in subarachnoid hemorrhage.S troke,1991,22(1):22 26.11 Geisler FH,Coleman WP,Grieco G,et al.M easurements and recovery patterns in a multicenter study of acute spinal cord injury.Spine,2001,26(24Suppl):S68 86.12 Geisler FH,Coleman WP,Grieco G,et al.M easurements and recovery patterns in a multicenter study of acute spinal cord injury.Spine,2001,26(24Suppl):S58 67.13 Schneider JS,Roeltgen DP,Rothblat DS,et al.GM1gangliosidetreatment of Parkinson s disease:an open pi lot study of safety and effi cacy.Neurology,1995,45(6):1149 1154.14 郭冬梅,王默力.单唾液酸神经节苷脂GM1添加治疗急性缺血性脑卒中的临床研究.中国临床神经科学,2002,10(2):190 191.沙眼衣原体检测方法的新进展孙振平沙眼衣原体(chlamydia tr acho matis,CT)是介于病毒与立克次体之间,能通过滤菌器,严格细胞内寄生,有独特生活周期的原核细胞型微生物。