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肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ＡＬＳ）
蒂芬·霍金罹患的疾病。
运动神经元主宰我们肌肉动作。当运动神经元 出现病变时，肌肉便会慢慢的萎缩、死亡，进 而侵犯呼吸系统，产生四肢麻痹，及吞咽呼吸 困难之现象。
在一些情况下，程序性细胞死亡是正常的。但 在ALS或其它退化性的疾病中，程序性细胞死 亡可能被不适当地激活了。
受电离辐射时产生的一些高反应活性的 化合物，它们是外层轨道上具有不成对 电子的分子或原子基团的总称。如 .O2、.H、.OH、L.、LOO.,它们的化学性质 活跃，在细胞中经常产生，广泛存在。
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Ⅱ、自由基的危害
自由基
生物膜中的不饱和脂肪酸
过氧化脂质
(膜通透性、流动性）
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180～200bp特谢谢征观赏性的DNA ladders 32
凋亡的特征：
Ａ、细胞首先变圆，与邻近细胞脱离。 Ｂ、染色质固缩，常聚集于核膜呈境界分明颗粒， 块状、或新月形小体，胞浆浓缩。 Ｃ、ＤＮＡ在核小体连接区被激活的核酸内切酶 降解为180--200bp或其倍数的片段。 Ｄ、细胞膜突出形成质膜小泡（即细胞“出泡” 现象）脱落后形成凋亡小体或细胞固缩形成凋亡 小体，其内可保留完整的细胞器和致密的染色质。 Ｅ、凋亡小体被周围细胞吞噬，无细胞内容物外 泄，故无炎症反应。
死亡基因 细胞增殖的抑制基因(p53、RB、WT-1) 促进细胞死亡的基因(Bax、ICE、TRPM/SGP-2)
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细胞凋亡的意义：
Ａ、细胞调亡是维持个体正常生理过程所 必需的。如在生理条件下，许多退化过程都与 之相关，象断奶后乳房恢复静息状态，许多昆 虫 ，两栖类动物发育过程中的变态现象等。
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二、坏死与凋亡的区别
凋亡
坏死
胞体 胞膜 形 胞核
态 胞质
上 结果
变小 皱缩 浓缩, 染色质固缩形成 块状小体, 位于膜下 浓缩 形成凋亡小体 无炎症反应 只影响散在单个细胞 组织结构不被破坏
变大 肿胀 溶解, 染色质裂解 为颗粒状, 散在分布 肿胀 细胞崩解 引起炎症反应 涉及周边大量细胞 组织结构被破坏
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增殖基因
衰老相关基因
抑制衰老基因
(促进细胞分裂) 抑制DNA复制的蛋白质
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图1
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抑制蛋白
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增殖基因
衰老相关基因 抑制衰老基因
分裂终止 细胞衰老 抑制DNA复制的蛋白质
抑制蛋白
图2
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支持的根据：
衰老细胞中DNA含量减少，可能是由于阻碣基因 丢失。
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思考题
1. 凋亡的概念 2.细胞衰老的形态学与生化改变 3.死亡与凋亡的区别 4.根据细胞寿命情况将细胞分为三类，
举例说明
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第十五章 细胞的衰老与死亡
第一节 细胞的衰老
一、细胞衰老的概念和特征
机体衰老
机体的衰老表现为有一定的寿命。 因为 “生-老-死”是生命活动的必然规律。
机体衰老≠细胞衰老
细胞衰老是机体衰老的基础； 机体衰老是细胞衰老的结果。
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细胞衰老也表现为有一定的寿命
机体内总有细胞在不断地衰老与死亡，同时又有 细胞增殖产生新生细胞进行补偿，不同类型细 胞寿命不同，如：
过氧化脂质+蛋白质
脂褐素
自由基
蛋白质
蛋白质交联、变性
即巯基（－ＳＨ＋－ＳＨ） 二硫键（－Ｓ－Ｓ－）
自由基
ＤＮＡ
断裂、交联、碱基羟基化，碱基
切除等，使ＤＮＡ损伤。
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Ш、自由基的清除
机体对细胞中产生的自由基有一定的清除机制：
保护性的酶：主要有超氧化物歧化酶（SOD）和过氧 化氢酶(CAT)等。
神经元、胃酶原细胞、脂肪细胞、骨细胞等为 缓慢更新细胞（与机体几乎等寿）。
肝细胞等寿命长于３０天，为短于机体寿命的 细胞。
皮肤表皮细胞、角膜上皮细胞、血细胞等为快 速更新的细胞，寿命短于３０天。
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体外培养细胞的传代数与来源物种 的寿命呈正比关系
如：体外培养不同物种的胚胎成纤维细胞： 小鼠细胞可传12代，而其个体寿命约3年； 小鸡细胞可传25代，其个体寿命近30年； 龟细胞可传140代，其个体寿命约200年。
–成人早衰症：平均39岁时出现衰老，47岁生 命结束；
–婴幼儿早衰症：1岁时出现明显的衰老 ， 12~18岁生命结束，
–早衰症患者体内解旋酶发生突变 。
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左-健康9岁儿童，右-患早老症8岁儿童
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3.细胞衰老的端粒假说
人类染色体端粒是由250～1500个进化上高度 保守的TTAGGG重复顺序组成，是由端粒酶催化 合成的。
随着细胞年龄的增长，在细胞内常发生核 酸、蛋白质、酶等大分子合成差错、有害 中间产物及代谢废物等衰老因子的不断积 累，当这些衰老因子少的时候可以修复， 当衰老因子积累过多或修复系统出现差错 不能有效修复的时候，就会造成细胞内的 代谢障碍，引起细胞衰老。
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代谢废物的影响：
脂褐质、老年色素、类蜡体、残余体等 的积累占据细胞内有限的空间，阻碍细 胞生命活动的进行，使细胞工作效率下 降，引起衰老。
体外培养细胞都有一定的寿命（无论如何优化条 件）。
年青细胞与年老细胞融合，前者DNA合成受抑制， 说明老年细胞中产生有DNA合成的抑制剂。
青春期总是在一定年龄到来，这时有一些基因表 达，形成第二性征，好象基因程序运行到这时才 表达。
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2、衰老基因学说
子女的寿命与双亲的寿命有关； 各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命；
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2.细胞凋亡的过程
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细胞凋亡的生化特征
细胞色素c诱导的凋亡细胞DNA电泳图
1．细胞色素c诱导0 h 2．细胞色素c诱导1 h 3．细胞色素c诱导2 h 4．细胞色素c诱导3 h 5．细胞色素c诱导4 h 6．阴性对照 7．Marker
◆细胞凋亡的主要特征是形成大小为
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体外培养细胞的传代数 与其来源个体的年龄成反比关系
如：体外培养人胚胎的成纤维细胞可传 40-60代；
出生至15岁以下的成纤维细胞可传20-40 代；
15岁以上者的成纤维细胞可传10-30代。
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衰老细胞与“青年期”细胞的比较
生长旺盛细胞富 有微绒毛
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凋亡
坏死
生 DNA
由内切酶切为
180bp或其倍数的片段
化 电泳结果 “梯状”条带
条带
酶
核酸内切酶等的激活
上 大分子 RNA和 蛋白质的合成
合成
不规则断裂 片段大小不一
“弥散”
无酶的激活 无
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三、细胞凋亡的基因调控
生存基因 促进细胞增殖的基因(c-myc、c-abl、ras ) 促进细胞存活的基因(bcl-2、EIB、c-kit )
2H++O2-.+ O2-.
O2+H2O2(ＳＯＤ催化)
H2O2 + H2O2
2H2O+ O2 (过氧化氢酶催化)
抗氧化物分子,如维生素Ｅ和维生素Ｃ，都是终止自
由基反应的有效物质。
细胞内部自身隔离化，如许多氧化物的代谢主要在 线粒体内进行。
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随着细胞生命活动时间的延长， 自由基过量产生以及清除能力的下降， 导致自由基破坏细胞中多种物质，引 起衰老。
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不符合甚至反对遗传程序论的例子
蜂王可活6年之长，而工蜂只能活3～6个月。 它们的基因组是相同的。 寿命不同是因为在幼虫期是否喂食蜂王浆，
蜂王浆可使蜜蜂的寿限提高大约20倍。
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第二节 细胞的死亡
一、细胞死亡的类型
1、坏死性死亡(necrosis) ：由于某些外界 因素（如局部缺血、高热及物理化学损伤 和微生物的侵袭等造成细胞急速死亡。
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代谢差错的影响：
在环境因素的作用下，DNA突 变是经常发生的，一般情况下可被 修复，但修复系统也可能受致修复 功能下降，导致功能蛋白不能合成 或合成废品蛋白，使细胞功能受阻 而走向衰老。
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自由基的影响
Ⅰ、自由基及其产生 自由基是细胞进行生物氧化过程中或
（1）衰老因子的积累引起细胞衰老 （2）细胞遗传程序的表达引起衰老
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（一）衰老因子积累说
衰老因子：细胞代谢过程中积累的一些 代谢废物（如脂褐质、残余体） 代谢差错（如DNA突变、蛋白质交联） 有害的中间代谢产物（自由基）等。