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在现代临床中广泛用于休克、重症腹泻、麻疹、胃下垂、放射性白细胞减少症、肝脓肿、复发性口腔炎、咳喘等辨证属于虚寒的急慢性疾病，均有良好疗效［1］。
以下就四逆汤治疗心脑血管疾病的药理作用机制归纳如下。
1 四逆汤的活性成分四逆汤由附子、甘草、干姜组成［2］。
一般认为四逆汤中与心血管系统有关的化学成分为附子中的生物碱、干姜中的挥发性成分及甘草中的三萜皂苷类。
1.1附子：附子是四逆汤的君药，为毛茛科植物乌头的子根。
附子的主要化学成分除乌头生物碱外，还有醇胺、脂类及多糖等。
乌头碱同时也是附子的基金项目：国家“863”计划合作项目（2003AA624030）作者单位：266003青岛大学医学院附属医院脑血管病研究所（杨学伟、崇卓、郭云良）毒性成分［3］。
乌头生物碱包括双酯型二萜类生物碱（DDA）、脂类生物碱（脂碱），DDA包括乌头碱（AC）、中乌头碱（MA）和次乌头碱（HA）。
HA 是附子的主要双酯型生物碱。
脂碱是DDA C8位上的乙酰基被棕榈酰基、亚油酰基或油酰基等脂肪酰基取代形成的衍生物。
煎煮后DDA C8位酯基水解为单酯型生物碱（MDA），其毒性明显降低，约为乌头碱的千分之一［2,5］。
MDA进一步水解为相应的醇胺，其毒性降低更明显，但药效却未明显减弱［4］。
附子对神经、循环、泌尿系统以及代谢等均有作用［3,4］。
①强心作用：该作用与其去甲乌药碱有关。
②扩张冠脉、增加心肌血流量。
③对抗垂体后叶素所致的各种类型的心律失常。
④镇静镇痛作用，与乌头碱能抑制兴奋在神经干的传导有关。
⑤对免疫系统作用：实验证明，附子能增加小鼠血清抗体滴度及促进脾脏抗体形成，使豚鼠血清补体含量明显增加。
⑥另外还有降低胰岛素、抗内毒素休克、抑菌、抗炎、抗消化道肿瘤等作用。
附子在临床上主要用做强心药、风湿镇痛药等。
乌头碱的毒性表现为对神经系统和心血管系统的严重损害。
乌头碱首先兴奋-麻痹感觉神经，其次是兴奋胆碱能神经和呼吸中枢，出现一系列胆碱能神经M样和N样症状，最终因呼吸麻痹和中枢抑制导致死亡［4］。
乌头碱对心脏的毒性以频发性室上性早搏最常见，且为多源性，易形成室上性二联律及阵发性室上性心动过速、扭转型室上性心动过速，严重者发展成心室颤动。
乌头碱导致心律失常的主要原因是作为钠通道激动剂，使钠通道易于激活导致后除极和快速性心律失常，这是其正性肌力作用的机制［4］。
另外研究发现乌头碱具有明显的钙通道阻滞作用，可能与其导致心律失常有关［6］。
1.2甘草：甘草的主要成分是甘草酸、甘草次酸、甘草黄酮等。
甘草可对抗乌头碱诱发的心律失常。
研究发现，四逆汤中乌头碱的含量随甘草剂量增加而减少，说明甘草具有解附子毒的作用［7］。
其机制可能是甘草中的甘草次酸与乌头碱形成的络合物，在消化道胃酸或酶的作用下发挥生理效应，不仅有利于维持血药浓度，也可降低乌头碱的毒副作用［8］。
除对附子的解毒作用外，甘草的药理作用还表现为：①辅助升压作用：甘草与附子并用可增强心肌收缩力，升高血压［9］；②清除氧自由基：甘草的主要成分甘草酸对氧自由基有显著的清除效应［10］；③甘草具有肾上腺皮质激素样作用，能增强机体抗休克、应激功能［4,9］；④降脂和抗动脉粥样硬化作用［11,12］；⑤对消化系统的作用，如保护胃肠黏膜、抗消化性溃疡、降低蛋白酶活性等［13］。
1.3干姜：干姜主要含姜萜酮、β-没药烯、α-姜黄烯等挥发油成分，还含辛辣的姜辣醇类成分，对附子的解毒作用低于甘草。
拆方研究发现，附子与甘草配伍时，乌头碱含量降低；附子与干姜配伍时，乌头碱含量升高［14］；附子、甘草、干姜三药合用时，干姜也呈类甘草样解毒作用，且与甘草交互作用显著。
干姜在四逆汤中自身的药理作用表现为扩张血管、抑制血小板聚集、清除氧自由基、强心、保护心肌细胞等［4,11,12］。
2 四逆汤的药效、药代动力学2.1药效动力学：现代药理研究表明，四逆汤具有显著的强心抗休克作用。
在四逆汤拆方研究中发现，附子有明显的强心作用，且可导致异位心律失常。
与甘草、干姜合成复方后，相同药物剂量或浓度条件下的药效总是大于单味药，并可减慢窦性心率，降低附子的不良反应［14］。
通过比较四逆汤煎剂与附子煎剂的半数致死量（LD50）发现二者相差4.1倍［15］。
可见，四逆汤的组方在药效表现上不是三味中药的简单组合，有其内在的科学性，可能与药物进入机体后转化生成其他活性物质发挥新的药理作用有关。
同时也说明附子在组方中起主导作用。
2.2药代动力学：金若敏等［16］以抗实验性心律减慢为指标，从体存量的经时变化判断有效成分衰减模式，计算分布相和消除相半衰期分别为0.56 h和6.67 h。
陈长勋等［17］以LD50补量法测得四逆汤的药动学参数，其分布相半衰期为0.35 h，消除相半衰期为5.8 h。
周京滋［18］用小鼠热板法测得其镇痛效应半衰期为6.84 h，半数有效量（ED50）补量法测得抗炎半衰期为11.35 h。
李锐等［19］分别以乌头类生物碱和一氧化氮为指标，同步进行血药浓度和药理效应测定，结果，二者在犬体内均呈一级速度消除，具有开放一房室模型（体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡）的特征，药动学参数K血与K效、T1/2血与T1/2效接近，均具有药效出现快、作用时间较长的特点，可见四逆汤的药代动力学与药效动力学参数相关性良好。
3 四逆汤的药理作用3.1抗休克作用：四逆汤对休克的各期均有作用，可有效对抗休克的发展。
实验发现，在大鼠休克早期出现四肢青紫、体温低、尿少或无尿时给予四逆汤，则四肢颜色转红，尿量明显增多。
此效应与其扩张外周血管作用有关［14］。
四逆汤对心源性和失血性休克有明显的强心、升压作用，能明显增强家兔在体心肌和离体心肌的收缩力，并能通过扩张冠脉增加心肌血流、改善心肌供氧和能量代谢以及抗自由基等途径保护心肌。
四逆汤也可升高内毒素性休克家兔的血压［1,4］。
另外，四逆汤能显著降低肾上腺中维生素C的含量，增加血浆皮质醇含量，迅速产生利尿作用［4］。
3.2 对心肌缺血的作用：四逆汤对冠心病心绞痛有较好疗效，能改善冠心病心绞痛胸痛胸闷等临床症状、降低心绞痛发作频率、减少硝酸甘油用量、增加心搏出量（SV）和射血分数（EF）、改善心电图心肌缺血表现和血液流变学指标等［12,20］。
研究表明，四逆汤能显著改善急性心肌缺血所致的左心室舒张功能降低和缺血心肌的能量代谢［22］。
其降低血浆总胆固醇（TC）、血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用明显优于硝苯地平［21］。
磷酸肌酸激酶（CPK）、谷丙转氨酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）既是评价心肌缺血程度的客观指标，也是判断损伤细胞不可逆的重要标志。
四逆汤能延缓心肌细胞坏死的发生［21］，升高CPK、ALT、LDH 水平。
四逆汤从代谢、功能、形态等方面均对缺血心肌具有保护作用［23］。
3.3抗动脉粥样硬化（AS）作用：对AS模型家兔给予四逆汤，结果，模型家兔的主动脉内膜斑块厚度、主动脉内膜/面积百分比以及主动脉内膜斑块面积/中膜斑块面积比明显低于对照组，该作用通过调节血脂、清除氧自由基、调节一氧化氮/内皮素平衡等实现［22,23］。
表明四逆汤具有抑制AS形成和进展的作用。
3.4对脑缺血的作用：脑缺血模型大鼠表现为神经功能评分降低，脑含水量增高。
四逆汤能减少脑缺血模型大鼠的脑含水量，改善其神经功能［24］。
光镜下观察，四逆汤组与对照组相比，缺血性损伤明显减轻，细胞形态接近正常，神经纤维走行清晰［25］。
临床资料表明，四逆汤对缺血性脑卒中疗效显著，可降低复发率［26］。
4 结语四逆汤作为中医的经典名方，凭借其显著疗效在当今的临床和基础研究中倍受重视，越来越多的学者展开了四逆汤药理学等方面的研究。
目前四逆汤的临床应用和药理学研究主要集中在心血管方面，对脑血管疾病的药理作用报道较少。
鉴于四逆汤治疗脑血管疾病的显著疗效，加强其药理学作用机制的研究势在必行。
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