常见的GLP-1RA
随着相关研究的不断深入，临床应用经验的不断积累，GLP-1RA 在国内外糖尿病 治疗指南中的地位逐渐提升。GLP-1RA 从2009年美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿
病研究学会（EASD）首次在指南中推荐纳入治疗流程，目前已成为继二甲双胍之后的
首选药物之一。 GLP-1RA 包括多肽和小分子化合物，在短短的几年中，多肽、血浆白蛋白重组肽、 生物表达重组肽等制剂先后问世，以下GLP-1RA 有些已经在临床应用中，有些仍在发 展临床试验过程中：①艾塞那肽注射液（商品名：百泌达，Byetta）；②利拉鲁肽注 射液（商品名：诺和力，Victoza）；③艾塞那肽长效制剂（商品名：Bydureon）；④ 利西拉来Lixisenatide（商品名（Lyxumia）；⑤ 阿必鲁肽（Albiglutide）；⑥ 杜拉糖肽
验。
5.孕妇与哺乳期用药 妊娠期妇女使用安全性未知。动物实 验证实其可经乳汁分泌，故哺乳期不 推荐使用。
T1DM 患者在胰岛素基础上加用利拉
鲁肽可减少胰岛素剂量、降低体重、 减少低血糖发生率，但在HbA1c及血
糖变异性方面与安慰剂相比差异无统
计学意义。
二肽激酶抑制剂
胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1），1964年，Elrick等发现 口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉滴注相同剂量葡萄糖，这种现象 被称为“肠促胰素”效应。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛 素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）和GLP-1。因T2DM 患者的血GIP 水平正常或升高，对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，且对α
症、免疫等相关：
① 心血管保护作用； ② 肾脏保护作用； ③ 视网膜保护作用； ④ 周围神经保护作用；
*指仅有动物实验支持或临床实验未见显著性差 异。
胞凋亡。
4.降低体重 作用于大脑中枢引起饱腹感，降低食 欲。
1.不良反应 ① 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻， 4-8周可缓解； ② 注射部位局部反应；
4.未成年人用药 目前二甲双胍和胰岛素是唯一批准用 于治疗未成年糖尿病患者的药物。 GLP-1RA仍需多中心长时期随机对照实
安全性与耐受性
③ 胰腺炎&胰腺癌：禁用于胰腺炎患
者。 2.免疫原性 8%-74%患者会产生GLP-1RA抗体，但 该抗体不影响疗效。 3.T1DM患者使用 暂无指南推荐。Dejgaard 等研究发现
衰期极短，大约仅1-2分钟，很快被二肽基肽酶（DPP-4）所降解失去活性，基
于GLP-1的诸多优点，GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist， GLP-1RA）应 运而生，其在结构上类似于内源性GLP-1，又可以防止被DPP-4降解，延长作用 时间，充分发挥作用。
GLP-1 受体激动剂与 DDP-4 抑制剂相关进展
2018-12-16
ห้องสมุดไป่ตู้
GLP-1受体激动剂
胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1），1964年，Elrick等发现 口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉滴注相同剂量葡萄糖，这种现象 被称为“肠促胰素”效应。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛 素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）和GLP-1。因T2DM 患者的血GIP 水平正常或升高，对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，且对α 细胞没有作用，GLP-1对胰高血糖素的抑制被GIP拮抗，因而限制了其临床应用 前景。而GLP-1水平在T2DM 中明显减少，且其依赖葡萄糖浓度度性的方式促进 胰岛素的合成和分泌，抑制α细胞分泌，抑制β 细胞凋亡、促进细胞增殖和新生， 延缓胃排空等多种生理优势在临床上受到广泛的关注。但由于人天然的GLP-1半 衰期极短，大约仅1-2分钟，很快被二肽基肽酶（DPP-4）所降解失去活性，基 于GLP-1的诸多优点，GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist， GLP-1RA）应 运而生，其在结构上类似于内源性GLP-1，又可以防止被DPP-4降解，延长作用 时间，充分发挥作用。
细胞没有作用，GLP-1对胰高血糖素的抑制被GIP拮抗，因而限制了其临床应用
前景。而GLP-1水平在T2DM 中明显减少，且其依赖葡萄糖浓度度性的方式促进 胰岛素的合成和分泌，抑制α细胞分泌，抑制β 细胞凋亡、促进细胞增殖和新生， 延缓胃排空等多种生理优势在临床上受到广泛的关注。但由于人天然的GLP-1半
Dulaglutide（商品名：Trulicity）；⑦ 索马鲁肽（Semaglutide）；⑧他司鲁肽
（Taspoglutide）由于注射局部皮肤反应和胃肠道不良反应已停止开发。GLP-1RA 和长 效胰岛素的复方制剂，目前有两种混合制剂：①德谷胰岛素/利拉鲁肽（商品名： Xultophy）；② 甘精胰岛素/利西拉来（商品名：LixiLan）。
GLP-1RA特点
1.降糖作用 可同时降低空腹血糖、餐后血糖及糖 化血红蛋白水平。 2.低血糖风险
5.对糖尿病并发症的作用* GLP-1受体广泛分布在神经系统、眼、 心、肾等组织，其生理作用还可能与 血管功能、细胞凋亡、氧化应激、炎
因其胰岛素依赖的作用方式，单药应
用引起低血糖风险极低（6.4%, LixiLanO Trial）。 3.对β 细胞功能的影响 恢复胰岛素分泌功能及改善胰岛素敏 感性。体外实验证明：GLP-1可减轻内 质网应激、改善线粒体功能及促进抗 凋亡分子Bcl-2和Bcl-xl表达，抑制β细