研究方法Research M ethod罗红霉素/盐酸氨溴索复方片剂的药代动力学试验设计和4种Ò期临床试验方案的比较D esign study of phar macok i netics and co mparison of4ki nds of the cli nal tri al phase Òdesi gn of roxithro m yci n/a mbroxol hydrochlori de co mpound tablets单爱莲,权菊香,吕媛(北京大学第一医院临100034)SHAN A i-li a n,W E IM in-ji,L(Instit u te of C li n ical F irstH os p it a l,Peking jing100034,China)收稿日期:2007-02-05修回日期:2007-07-08作者简介:单爱莲(1955-通讯作者:单爱莲Te:l(010)E-ma i:l s al通过比较罗红霉素(大环内酯类抗生素)/盐酸氨溴索(去痰药),研究其疗效评价指标和适应症选择的合理性。
方法/氨溴索II期临床试验方案并进行比较。
结果根,建议选择第四个试验方案。
结论在设计复方药,应考虑每种药物的作用特点和药代动力学情况,应给出罗红霉素/盐酸氨溴索复方片剂;药代动力学;下呼吸道感染:R562.1;R978.15文献标识码:A:1001-6821(2007)05-0380-05:Obj ective To i n vestigate the reasonableness o f efficacy i n-i n d icati o n se lecti o n by co m paring4phase II c li n ical trial designsm yci n/a m broxo l tab lets.M et hods D ifferent cli n ica l protoco ls m ycin/a m broxo l tab lets w ere co llected and co mparisons a m ong ere m ade.Results B ased on the hum an phar m acokineti c s o f r ox-/a mbroxo,l the f o urth protoco l w as regarded as the m ost rea-design.C onclusion In design of a phase II c linical trial w ith preparati o n li k e r ox ithro m yci n/a m broxo,l the m echanis m of phar m acok i n etic characteristics of each drug in a preparation be consi d ered,and collective evaluati o n should be g i v en incl u di n g m inati o n of sa m ple size.ords:rox ithro m yc i n/a m broxol hydroch l o r i d e co m pound tablets;i n etics;lo w er resp iratory tract i n fection/盐酸氨溴索是由印度Sarabhai P ira m al Phar m aceutica ls 开发生产(商品名为Rox isara),规格为罗红霉素150m g、盐30m g[1]。
临床拟用于治疗细菌性慢性支气管炎急性发作、典型性病原体肺炎及伴有痰液粘稠等。
,对多种细菌及支原体、衣是与药物敏感性细菌核糖体,通过中断细菌的蛋白质合成而阻止细菌生长、繁殖作,可液化粘稠的呼吸道分增加支气管的浆液分泌,促进肺表面活性物质的分泌,降低痰液粘稠,易于咳出[2-3]。
1.2规格和用法在国外上市的该药品,规格为罗红霉素150m g、盐酸氨溴索30m g。
目前国内临床试验与国外上市的规格相同,每片0.18g,每日2次,每次1片(每片含罗红霉素150mg、盐酸氨溴索30m g)。
1.3我国SFDA的临床批件要求我国SFDA根据罗红霉素/盐酸氨溴索复方的特点,对药代动力学和Ò期临床试验做了以下要求。
药代动力学由于罗红霉素/盐酸氨溴索在处方、工艺、稳定性方面各不相同,将两单药组成复方后,由于采用了相同的处方与工艺,与两药相比,该复方中两主药的溶出度、体内吸收程度、吸收速度等都有可能不同。
所以,应进行本复方与同时服用两单药的药代动力学比较研究,以证实组方后,主要的吸收程度与速度不劣于原两单药;同时,还应进行与仅服用一种单药的药代动力学比较研究,以提供两主药在体内相互影响与否的药代动力学数据。
随机对照临床试验已上市的祛痰药已批准适应症:下呼吸道感染、痰液粘稠不易咳出的患者。
申报临床试验设计,应结合下呼吸道感染(慢性支气管炎急性发作、获得性肺炎或医院获得性肺炎)的病原学特点、下呼吸道感染病理生理特点、痰液情况,以及该组方抗生素的抗菌谱特点。
2药代动力学研究2.1试验设计单次给药16~20名健康志愿者按体质量等配对,用四交叉口服罗红霉素/盐酸氨溴索(150m g/30 m g),共4组。
试验组为罗红霉素/盐酸氨溴索复方制剂;对照药分3组:¹罗红霉素(150m g)、º盐酸氨溴索(30m g)、»单药相加的罗红霉素+盐酸氨溴索(150m g+30m g)。
多次给药8~10名健康志愿者口服罗红霉素/盐酸氨溴索150m g/30m g,每天1次,连续7天。
观察其相关性的药代动力学参数t1/2,C m ax,t m ax, AUC0-72,CL,V等数值,观察罗红霉素和盐酸氨溴索在药代动力学参数之间有无相互作用。
2.2样本量选择[4-5]16~20例健康志愿者进行4组交叉单剂量试验,以及8~12例健康志愿者的多剂量试验,能初步反应出药代动力学的吸收程度和速度。
如果样本量选择太少时,当发生意外脱落和个体差异较大,其药代动力学的整体数据容易有一定的偏差。
测定方法学尽量按文献进行,以便单药与复药之间相互比较结果。
3临床试验方案收集了4种罗红霉素/盐酸氨溴索临床试验方案。
其中,有的方案已结束临床试验;有的方案正在进行或在拟定讨论中。
本文对这4种方案进行分析,以期为研制该药的相关单位提供一定的参考。
使其临床试验不但能反应出本复方制剂的优点,而且能对患者安全,使疗效增加及患者服药依从性好;同时能符合国家新药政策的规定。
本文重点以抗下呼吸道感染与伴有痰液的粘稠性分组,对4种方案介绍如下。
3.1方案13.1.1试验组1治疗下呼吸道感染及不伴有痰液粘稠者多中心、随机、双盲、双模拟试验,入选120例,按非劣效/等效性设计。
试验组:口服罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150mg/30m g,1次1片,1日2次;同时,服用模拟罗红霉素片1片,疗程7~14天。
对照药:罗红霉素片,每片150m g,1次1片,1日2次,疗程7~14天;同时,服用罗红霉素/盐酸氨溴索的模拟片1片。
3.1.2试验组2治疗下呼吸道感染及伴有痰液粘稠多中心、随机、双盲、双模拟试验,入选120例,按非劣效或等效性设计。
试验药:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,1日2次,同时服用模拟罗红霉素片和盐酸氨溴索片各1片,疗程7~14天。
对照药1:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次。
对照药2:盐酸氨溴索片,规格:每片30m g,1次1片,1日2次,疗程7~14天。
对照药1,2要同时服用,并服用罗红霉素/盐酸氨溴索模拟片1片。
3.2方案2常规治疗下呼吸道急性细菌性感染用多中心、随机、平行对照方法,病例数为240例,按非劣效或等效性设计。
试验组:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,1日2次,同时服用罗红霉素片模拟片1片,疗程7~14天。
对照组:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次;同时服用罗红霉素/盐酸氨溴索模拟片1片,疗程7~14天。
3.3方案3治疗下呼吸道感染-慢性支气管炎急性发作伴有痰粘稠、获得性肺炎或医院获得性肺炎用多中心,随机,双盲双模拟、分组平行对照。
样本量为240例,按非劣效或等效性设计。
试验组:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,同时服用2片模拟片(分别为罗红霉素片与盐酸氨溴索模拟片),1日2次,疗程7~ 14天。
对照药1:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次,疗程7~14天。
对照药2:盐酸氨溴索片,规格:每片30m g,1次1片,1日2次。
对照药品1、2要同时服用,加服罗红霉素片/盐酸氨溴索模拟片1片。
疗程7~14天。
3.4方案4适应症按SFDA批件要求,样本量按优效性设计用多中心、随机、双盲双模拟、分组平行对照,中期总结,病例数按文献的有效性,用优效性设计。
试验组:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,1日2次,同时服用罗红霉素模拟片1片,疗程7~14天。
对照组:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次,同时服用罗红霉素/盐酸氨溴素模拟片1片。
疗程7~14天。
4对4种临床试验方案分析4.1疗效指标和评定标准罗红霉素片/盐酸氨溴索为复方制剂,在制定其疗效评价指标和标准时,要考虑到复方制剂在立题开发时的目的,即不但抗菌疗效评价为重点,而且化痰的疗效评价也是重点。
应将5抗菌药物临床指导原则6与5镇咳、平喘药物临床指导原则6二者结合,制定出合理的疗效评价指标。
病种应依从SFDA的临床批件所指定的:慢性支气管炎急性发作、获得性肺炎或医院获得肺炎。
入选病人除有细菌感染(或支原体感染)症状与特征外,还必须具备痰液粘稠不易咳出的特点。
疗效判断标准:结合上述2种指导原则,制定出综合的痊愈、显效、进步和无效4级标准;抗菌疗效按5抗菌药物临床指导原则6的疗效评价;化痰疗效按5镇咳、平喘药物临床指导原则6的疗效评价,在两个疗效判断标准的基础上,再制定出综合疗效判断标准。
4.2样本量设计样本量的选择取决于方案中检验方法是非劣效、等效或有效中的哪一种。
目前方案1~3,样本量均按非劣效、等效性试验设计;正在进行的方案4,其样本量是按优效性试验设计。
等效性试验的样本量是按SFDA2005年的5药品注册管理办法6要求,不低于200例进行,统计学上按1B1的比例分为试验组和对照组,用分层、分段随机的方法[6]。