房颤合并冠心病抗栓治疗进展DAPT和OAC的联合使用被称为三联口服抗栓治疗（TOAT）。

研究发现，接近5％的ACS患者在PCI治疗后因合并房颤需要进行TOAT，但TOAT的每一种组分均会增加出血风险，若停用或未使用OAC会增加缺血性脑卒中的风险，停用任一种抗血小板药物则会增加支架内血栓、心肌梗死和死亡的风险。

ACC/AHA和ESC相关指南对房颤患者PCI术后应用TOAT给予IIb类推荐，证据等级C。

然而，TOAT具体方案及时长，尤其是新型抗血小板药物和新型口服抗凝药物逐渐应用于临床，使得抗栓方案更为复杂。

房颤引起的缺血事件大多源于左心耳血栓。

左心耳血流缓慢甚至瘀滞，激活了促进凝血的级联反应，形成大量纤维蛋白。

虽然急性动脉血栓的形成不涉及血小板活化，但丰富的凝血酶却会导致血栓的形成。

为此，预防和治疗房颤所带来的血栓栓塞事件需要充分抗凝。

ACS和PCI相关的缺血事件更倾向于血小板激活、聚集引发血栓所致。

局部内皮损伤、血小板活化，随之激活凝血级联反应。

尽管抗凝并不能完全阻止ACS所致缺血事件的发生，但DAPT可预防支架内血栓形成和支架内再狭窄，并且已经作为目前支架置入术后的标准治疗方案。

若患者合并房颤病史，且近期因ACS不得不置入支架，则需要医生权衡使用TOAT所带来利弊。

OAC对于AF所致缺血性脑卒中的预防作用，以及抗血小板药物于ACS置入或不置入支架的作用均被大量的临床试验所验证。

表1列出了主要的相关试验。

但是，对于AF合并ACS或PCI的患者如何使用抗凝治疗及抗血小板治疗，尚未有统一的推荐方案。

表1. OAC预防房颤患者卒中和抗血小板治疗预防ACS患者缺血性事件的主要临床研究注：ACS，急性冠脉综合征；AF，房颤；ASA，阿司匹林；DAPT，双重抗血小板治疗；OAC，口服抗凝药；NOACs，新型口服抗凝药；Warfarin，华法林；Clopidogrel，氯吡格雷；Ximelagatran，希美加群；Prasugrel，普拉格雷；Ticagrelo r，替格瑞洛；Dabigatran，达比加群；Apixaban，阿哌沙班；Rivaroxaban，利伐沙班；Fondaparinux，磺达肝癸钠.目前已完成的TOAT相关试验多为回顾性研究。

这些试验的设计、抗血小板药物和OAC的适应症、组合、剂量、后续治疗时间以及对于出血的定义等方面都各不相同。

WOEST试验是第一个TOAT随机对照试验。

WOEST试验将573个病人随机分为3组，1组长期应用OAC，第2组应用TOAT（华法林+氯吡格雷75mg+ASA 80－100mg/d），第3组应用OAC+单抗治疗（华法林+氯吡格雷75mg）。

WOEST研究提示OAC+氯吡格雷与TOAT相比出血风险更小，且不增加心血管事件，全因死亡率更低，可能是房颤合并PCI患者术后的合理选择。

有关TOAT疗效的观察性研究结论各不相同，但大多显示出血风险增高。

比较TOAT和OAC、DAPT三种治疗方式出血情况的大型注册研究（见表2）发现，TOAT出血风险更高，比DAPT出血风险高2倍，比其它治疗方案高3倍（其它方案包括OAC、OAC+ASA、OAC+氯吡格雷）。

上述研究中严重出血事件多为胃肠道出血。

但由于有关新型ADP受体抑制剂和NOAC联合应用于这类患者大规模RCT研究证据不多，仅通过亚组分析结果尚不能确定新的DAPT+NOAC组合是否进一步增加出血风险。

表2.比较TOAT和OAC、抗血小板药物出血情况的大型注册研究注：AF,房颤；DAPT，双重抗血小板治疗；MI，心肌梗死；NA，不明确的；OAC，口服抗凝药；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；TOAT，三联口服抗栓治疗a：随访急性心肌梗死. b：数据表示需要住院治疗的严重出血，单位：/（人*年）.c：随访急性心肌梗死或PCI.d：数据表示致命或非致命的需要住院治疗的严重出血，单位：/（100*人*年）.e：第一诊断为房颤.对于房颤合并PCI的患者，为了让患者最大获益。

除了考虑出血风险，还应该考虑缺血性事件的风险，TOAT治疗前各种风险评估可能有助于个体化治疗。

目前最常使用CHA2DS2－VASc评分对房颤脑卒中风险进行预测。

ACC/AHA指南根据出血风险建议，CHADS2评分为0分的患者使用ASA抗栓，CHADS2评分为1分的患者使用ASA或者OAC抗栓。

CHADS2评分≥2的患者建议应用OAC。

而2012年ESC指南对于CHA2DS2－VASc评分为0分的患者建议不进行ASA等抗栓治疗，CHA2DS2－VASc评分≥1的患者则应使用OAC。

DERIVATION、Ho rIZONS－AMI/ACUITY和SYNTAXⅡ评分系统可用来量化支架内血栓风险。

目前最常使用DERIVATION评分系统预测急性、亚急性支架内血栓形成发生的概率。

HAS－BLED评分系统则是目前最常用和最准确的评估房颤患者出血风险的评分系统。

HAS－BLED评分可作为连续变量预测心血管事件、卒中的发生概率和TOAT的出血风险。

HAS－BLED评分越高，出血和心血管事件发生风险越高，并且当HAS－BLED评分＞4时出血风险将超过发生血栓事件风险。

综合使用卒中和出血风险评分系统可以权衡利弊。

一般认为，HAS－BLED评分＞3时出血风险增加。

对于TOAT如何进行监测，2012 ACCF/AHA不稳定型心绞痛/急性非ST段抬高型心肌梗死治疗指南建议应用TOAT时INR应维持在2.0－2.5（IIb，C）。

2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南建议ACS后不论置入支架的类型，都应至少服用12个月的P2Y12受体拮抗剂（I，A）。

但若出血风险比预期获益更大，应更早终止P2Y12受体拮抗剂治疗（IIa，C）。

支架类型选择策略应综合支架内血栓形成、再狭窄风险、DAPT依从性和出血风险等因素来制定。

有消化道出血病史者(I，C)和出血风险高者（IIa，C）建议服用质子泵抑制剂，这其中也包括正在接受TOAT的患者。

比伐卢定联合DAPT或者普通肝素联合糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂均可被用于直接PCI（I，B）。

Ho rIZONS－AMI（The Harmonizing Outcomes with Revascularization a n d Stents in Acute Myocardial Infarction）研究发现，与普通肝素联合糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂相比，比伐卢定发生主要出血事件的概率以及30天全因死亡率更低。

所以，如果患者在服用华法林且INR低于正常治疗阈值，比伐卢定也可被考虑用于接受TOAT的患者。

对于ACS和PCI，ESC指南建议TOAT可短期（3－6个月）使用，出血风险低者可适当延长，之后长期服用OAC+氯吡格雷或者ASA 75－100mg/d，加上胃粘膜保护剂如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或抑酸剂。

[31]对于血栓栓塞风险较高的患者，首选连续服用OAC。

OAC联合氯吡格雷或低剂量的ASA时，INR目标值应降低到2.0－2.5。

另外，OAC+单种抗血小板治疗药物可考虑使用12个月，而对于那些合并稳定的血管疾病的患者可考虑只用OAC。

为了减少出血风险，直接凝血酶抑制剂和糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂应避免使用，除非INR＜2.0且有导管治疗的禁忌症。

专家们还制定其他策略以减少出血风险。

由于ASA导致出血是剂量依赖性的，因此可考虑将ASA降低至更小的剂量（81mg）。

发生主要出血事件时，一种选择是优先停用OAC或ASA，因为停用噻吩吡啶类抗血小板药物将可能导致支架内血栓形成。

非甾体抗炎药（NSAIDs）具有抗血小板属性，因此进行TOAT时应警惕NSAIDs可能引发的出血事件。

此时应使用其它的镇痛药物（如，对乙酰氨基酚）替代治疗。

另外，在接受DAPT期间应延迟进行外科手术。

尽管最新研究发现对于高危缺血风险的ACS患者建议适度延长DAPT时间，但对于合并房颤是否应该延长应用，目前尚未有相关证据。

如果使用强效P2Y12抑制剂普拉格雷或替格瑞洛联合ASA，DAPT的持续时间反而可能需要缩短。

GLOBALLEADERS试验试图研究ASA联合替格瑞洛1个月，之后以替格瑞洛单药使用23个月，与氯吡格雷或者替格瑞洛联合ASA使用12个月，随后以ASA单药抗血小板治疗两种治疗方案的比较。

若研究发现单种抗血小板药物比DAPT在治疗效果上更好，则对于有TOAT适应症的患者也应简化治疗方案。

对于TOAT中应用NOAC，RE－LY研究比较了两种剂量达比加群酯和华法林预防房颤患者的卒中和栓塞情况，显示每天服用两次150mg的达比加群酯可减少卒中和栓塞的风险，同时和华法林所致主要出血事件相当。

而110mg每天2次则在不降低疗效的情况下减少主要出血事件发生率。

ROCKET－AF研究应用利伐沙班和华法林治疗非瓣膜病性房颤，利伐沙班20mg/d与华法林在预防血栓栓塞事件的发生率和死亡率上无异，而且主要出血事件的发生率也相似，尽管只有大约1/3的患者在服用ASA，而接受DAPT的则更少。

ARISTOTLE研究则显示阿哌沙班5mg每天两次口服与华法林相比在减少缺血事件方面更有效，同时在死亡、主要出血事件和颅内出血等不良事件的发生率方面亦更少。

然而，只有大约1/3的患者在服用ASA，服用氯吡格雷的只有1.9％，无法为我们提供足够证据。

相比之下，APPRAISE－2研究在ACS患者标准DAPT治疗基础上增加阿哌沙班5mg日两次口服，结果发现TOAT并没有减少死亡或主要心血管不良事件的发生率，但也没有增加主要出血事件的发生率。

尽管已经有数据证明普拉格雷或替格瑞洛比氯吡格雷可能对ACS患者获益更多，但仍未有指南将它们推荐作为TOAT长期应用的合并用药之一。

如果NOACs 被用于TOAT，低剂量达比加群或者低剂量利伐沙班都是可用的，但仍需要以出血风险作为主要研究终点针对ACS合并房颤患者的RCT研究证据。

如何筛选出TOAT的适应症并且合理管理房颤合并冠心病患者抗栓问题仍然需要进行个体化进行，应用前进行相关评分（出血/缺血）、严密控制INR在2.0－2.5、使用胃肠粘膜保护剂、避免与其它NSAIDs一起使用等，可能帮助减少围手术期和长期出血风险。

对于新型ADP受体抑制剂和NOAC广泛应用下，如何确定个体化TOAT方案和时间、监测方法和频率，都是值得考虑的问题。