【综述】基金项目：中国科学院百人计划项目；国家自然科学基金资助项目（0921063）作者单位：1.山东省内分泌与代谢病研究所（山东济南250062）；2.济南大学医学与生命科学学院（山东济南250022）；3.中国科学院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室（北京100085）作者简介：曲晨（1985-），女，硕士研究生，从事内科学研究。
通讯作者：刘思金，E -mail ：sjliu@ ，Fax ：（010）62923549文章编号：1001-5914（2010）09-0842-04纳米银的生物学特性及其潜在毒性的研究进展曲晨1,2,3，刘伟3，荣海钦1,2，刘思金3摘要：纳米银是指粒径在纳米级（1~100nm ）的金属银单质。
由于具有特殊的性能，纳米银在多个领域广泛应用。
在医学领域中，纳米银作为抗菌剂的主要成分大量应用于临床治疗。
因此，纳米银的潜在毒性及其对健康的影响引起了人们的广泛关注，研究表明纳米银存在不同程度的细胞毒性。
该文综述了纳米银的医学生物学特性及其潜在毒性，认为透彻认识纳米银的潜在毒性及其机理才能保证纳米银在临床治疗中的安全应用。
关键词：纳米银；生物学特性；细胞毒性中图分类号：R994.6文献标识码：AResearch Advance on Biological Features and Toxicities of Silver Nanoparticles QU Chen,LIU Wei,RONG Hai -qin,et al .Shandong Institute of Endocrine and Metabolic Disease,Ji ’nan,Shandong 250062,ChinaCorresponding author:LIU Si -jin ，E -mail:sjliu@ Abstract:Silver nanoparticles are nanoparticles of silver metal with size ranging from approximately 1-100nm in one dimension at least.Small size at the nano -scale confers special properties on silver nanoparticles,which have resulted in their widespread application in many fields.In the medical fields,silver nanoparticles are widely used as the main component for antibacterial reagents in clinical practice.However,the adverse effects or even toxicities from silver nanoparticles are concerned worldwide.And recent studies have confirmed the cytotoxicity of silver nanoparticles to normal cells.This paper presented the progress on the biological features and potential toxicities of silver nanoparticles.Key words:Silver nanoparticles;Biological characteristics;Cytotoxity 纳米材料是三维结构中至少有一维在1~100nm 范围内的材料。
其粒径处于原子簇和宏观物体交接区域，故又称超微粒材料。
因其具有表面积大、尺寸极小、表面活性位点多且活性高、催化效率高以及吸附能力强等优点，一经问世便引起不同领域学者的极大关注，并被誉为“21世纪最有前途的材料”[1]。
纳米材料种类繁多，应用广泛[2]。
例如，纳米级氧化锌加入防晒霜内，可有效阻隔紫外线照射；碳纳米管重量轻、强度高，非常适用于航空航天工业；富勒烯、纳米级二氧化硅、碳纳米管具有高强度、高韧度、耐磨的优点，大量应用于体育用品中；纳米银兼具银元素与纳米材料的特性，应用更加多样[3]。
光学领域中，纳米银在光波导、光开关、分子鉴定等方面存在潜在的应用空间；作为胶卷、相纸、医用X 光胶片等的重要组成，在感光材料方面，纳米银的问世无疑大大节省了卤化银的消耗；医疗卫生方面，纳米级别的银微粒增强了银元素的抗菌杀菌功效。
纳米银在临床应用中的前景十分广阔，目前已作为导尿管、烧伤敷料、妇科栓剂中的有效成分成功应用于治疗[4]，而纳米银的安全性并没有得到全面的研究。
笔者拟介绍纳米银特性在临床中的应用，进而综述了纳米银对细胞和动物的毒性作用，并介绍了纳米银对暴露人群的影响，通过总结纳米银毒性研究的现状和进展，为其安全性使用提供了指导。
1纳米银的特征及制备分类银为不活泼金属，纯银为银白色，银具有良好的延展性，导热导电性。
纳米银为零价，固体呈粉末状，黄褐色，不易氧化，加入自来水后为棕黄色，不产生沉淀，颗粒直径多在10~30nm 之间。
目前常用的纳米银直径大多在25nm 左右，可呈球形、立方形、杆状等多种形状，还可根据不同的需要制成管状、丝状、多面体、薄膜等。
纳米银粒子的制备有多种方法，按照原理不同，可以分为物理法、化学法和生物法三大类。
物理法制备原理简单，但对仪器设备要求较高，产生费用昂贵；化学法可使银粒子最小至几纳米，操作简单，容易控制[1]。
目前生物合成纳米银也日趋成熟，如利用真菌（如棒曲霉）从硝酸银中制取纳米银，可生成10~25nm 的球形或六棱形分散于细胞外的纳米银颗粒，与传统方法相比较，生成量大，后处理简便[5]。
2纳米银在医学领域中的应用随着科技的发展，纳米银逐渐应用于多个领域，如催化剂、感光底片、抗菌剂、烟瘾戒断、精神病治疗等。
在医学领域中，可依据纳米银的不同性质，进行不同的生物反应，产生不同效果。
2.1抗细菌对于革兰阴性菌和革兰阳性菌，纳米银均有较好的广谱杀菌功效，例如大肠杆菌、假单胞菌、沙门菌、弧菌、梭菌、肠球菌、李斯特菌、金黄色葡萄球菌、链球菌等，并且对耐药菌如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等也有疗效[6,7]。
同时发现，纳米银的杀菌作用与粒径相关，粒径越小，杀菌效果越好[8]。
这是由于纳米银粒径越小，比表面积越大，可以在很低的浓度下达到相同的杀菌效果，增加了使用的安全性。
另外，纳米银还可以增强其他抗菌剂的效果，如Shahverdi 等[9]发现，纳米银可以加强多种抗生素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的杀菌效果，包括青霉素G 、甲氧西林、红霉素、克林霉素、万古霉素等。
2.2抗真菌纳米银也具有广谱抗真菌作用。
对酵母菌、曲霉、假丝酵母菌等均可快速杀灭，有效直径在0.2~33nm，并存在明显的浓度依赖性[10]。
Kim等[11]发现将栎枯菌培养在MA培养基上，将粒径为4~8nm的三种纳米银加入其中，结果发现三种纳米银均有不同程度的抗真菌活性，可以抑制其菌丝生长及其孢子出芽，呈显著的剂量依赖性。
2.3抗病毒近年来研究发现，纳米银对病毒也有抑制作用。
Lu等[12]证实，纳米银颗粒可以减少HBV共价环状DNA的总量，也可以抑制细胞内乙型肝炎病毒的RNA。
另外，Sun等[13]发现，当Hut/ CCR5细胞被HIV感染时，纳米银颗粒能够有效地对抗被HIV 感染的T细胞，呈现出强有力的细胞保护作用。
另有研究证实，在不同细胞系的体外培养中纳米银的角色类似于杀病毒剂或是病毒入侵阻滞剂。
纳米银在HIV病毒复制的早期即发挥作用，抑制其进入细胞内，同时，纳米银可与HIV病毒1型的糖蛋白gp120结合，从而竞争性抑制gp120与CD4+T细胞结合，使其不能感染T细胞[14]。
2.4抗炎性反应研究发现，纳米银可以抑制炎性反应的发生。
在纳米银干预下的动物模型中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-2（IL-2）、白介素12（IL-12）水平均有下降[15,16]。
给小鼠施行盲肠刮擦术后，给予不同粒径的纳米银材料，可发现纳米银有显著的抑制炎性细胞聚集、肉芽肿形成的特性[17]。
2.5防止生物被膜的形成生物被膜是指细菌附着于接触表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等，将其自身包绕其中而形成的大量细菌聚集膜样物，Percival等[18]证实，对包括金黄色葡萄球菌、假单胞菌、念珠菌、大肠杆菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌在内的共16种微生物的研究发现，纳米银对不同微生物的生物被膜的形成有不同程度的抑制作用。
2.6抑制葡聚糖进入细胞膜纳米银存在时，可以抑制由血管内皮生长因子（VEGF）和白介素-1β（IL-1β）诱导的葡聚糖的跨膜运动。
Sheikpranbabu 等[19,20]最近发现，经VEGF和IL-1β诱导猪视网膜上皮细胞出现的大量葡聚糖进入细胞膜内，纳米银暴露可抑制葡聚糖的内流。
纳米银这一新特性的发现为改善糖尿病的视网膜病变带来了新的治疗方法。
3纳米银的潜在危害综上可知，作为一种新兴的纳米材料，由于其在生物领域展现出的多种特性，可以在临床疾病的预防和治疗中发挥重要作用。
然而，在纳米银的加工过程中，在含有纳米银颗粒的医疗用品制作过程中以及含纳米银的医疗用品作用于患者的同时，纳米银作为固体粉末或其他形式，可以通过呼吸道、消化道、皮肤以及直接包埋等途径进入机体，对机体产生潜在的危害。
目前，纳米银作为重要成分应用在抗菌敷料、栓剂、导尿管中，直接与人体皮肤黏膜或破损处接触，为纳米银进入机体影响细胞正常机能埋下隐患。
因此，从多角度研究纳米银的毒性显得十分的重要。
大剂量纳米银暴露的急性毒性反应研究相对已比较透彻，其毒性机制为通过不同的信号通路诱导细胞凋亡。
目前已证实的通路有肿瘤坏死因子受体通路、线粒体依赖的细胞内通路以及传导细胞调控的其他途径，如DNA的损伤通路、活性氧通路及其相关通路等[21,22]。
目前纳米银在临床中的应用主要是长期或短期的低剂量使用。
作为导尿管的抗菌成分，短时间接触尿道，纳米银在发挥抗菌效用的同时，微量渗入人体内，至今未有相关的副反应报道；在某些情况下，纳米银长期低剂量使用或短期内较大面积与机体有效接触后，其可能存在的潜在危害将暴露出来，例如大面积烧伤患者给与纳米银敷料，作为栓剂敷于黏膜，包被纳米银的设备植入皮下等。
有研究提示，将大鼠皮下注射纳米银微粒，经过一段时间，发现纳米银随血液循环进入多个重要器官，如肾脏、肝脏、脾脏、大脑和肺脏等，并在细胞内外沉积，干扰细胞[23]。