靶向给药系统的新进展[摘要] 靶向给药系统是以药物能在疾病靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称，最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒达到治疗效果。
近年来靶向给药的研究取得了令人鼓舞的进展，本文针对近几年靶向给药系统新剂型及其在各脏器的研究进展进行综述，以了解靶向给药在各脏器的应用现状。
[关键词] 靶向给药系统；剂型；生物利用度靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位与病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。
TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用不为达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。
TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解。
TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。
1．靶向给药系统的剂型靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向3大类，剂型包括脂质体、脂质纳米粒（微乳、复乳、脂肪乳）、聚合物纳米粒（PLA、PLGA、壳聚糖、海藻酸等），微球、前体药物、结肠定位技术等。
1.1 脂质体脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物课降解性。
随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH和热敏感脂质体等.pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术，制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体，可极大提高脂质体的靶向性。
[1，2]前体脂质体（proliposomes）系将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的、不具备完整脂质双分子层囊泡结构的一种液态或固态制剂，经稀释或水化即能转化成脂质体。
根据制剂中磷脂的存在状态，前体脂质体可分为3大类（见表1）。
前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题，且制备工艺简单，易于大生产。
另外，前体脂质体不仅可直接给药，在体内自动水化形成脂质体；也可稀释或水化后用于静脉注射或其他途径给药[3-5]，是具有良好发展前景的靶向给药载体。
近年来，前体脂质体科研论文及专利申请比重日益上升，被广泛用于紫杉醇、多西他赛、环孢素A、孕酮、克霉唑、鲑降钙素等药物开发。
表1前体脂质体研究近况类别磷脂状态形态辅料I 技术混合胶束前体脂质体胶束态液态膜材和药物加入到含表面活性剂（甘胆酸盐和去氧胆酸盐等）的溶液中液晶前体脂质体液晶态液态膜材和药物等以一定比例溶于乙醇干颗粒前体脂质体固态固态磷脂、药物及赋形剂等用适宜的方法（减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥和流化床干燥等）制成固态制剂1.2 载药脂肪乳脂肪乳（lipidemulsion or fat emulsion）用作肠外营养已有40多年的历史，是由注射用大豆油或红花油经注射用软磷脂乳化兵家注射用甘油制成的灭菌乳状液体。
而近年来，将其作为药物载体的研究日趋广泛[6-8]。
鉴于脂肪乳油相和软磷脂组分对人体无毒，安全性好；是部分难溶性药物的有效载体载药量较脂质体高，具有控释和靶向特征；粒径小，稳定性好，质量可控，易于工业化大生产等优势，脂肪乳作为新型给药载体已得到了广泛认同，该类制剂技术的应用前景十分广阔。
脂肪乳经静脉注射后在体内具有一定的靶向性，主要由其粒径大小和表面性之决定。
通过改变乳化剂的种类（带正电荷的硬脂醇胺、油酸胺、壳聚糖等；带负电荷的软磷脂、poloxamer188、油酸的呢个）及制备工艺，可制的表面带不同电荷的普通纸放入（200-500nm）和纳米脂肪乳（100nm以下）。
表面带负电荷的普通脂肪乳静脉注射后迅速被肝、脾等网状内皮系统（RES）吞噬，这将有助于RES疾病的治疗；炎症部位和肿瘤部位毛细管的通透性往往增加，纳米脂肪乳易被此部位吸收，从而增加药物体循环时间和抗炎抗癌活性，是抗癌药物和抗生素类药物的有效载体[9]；粗大粒子群则可引起肺毛细血管或肝窦状隙栓塞。
另外，还可以进一步以PEG或单抗修饰磷脂，所制备的脂肪乳具有血液长循环和主动靶向特性。
目前脂肪乳已被广泛应用于各种药物载体（见表2）。
一般而言，药物必须呈液体油状（如鸦胆子油、薏米仁油和莪术油）或能够溶解在植物油（如前列腺E1、环孢菌素A 等）中才能载入脂肪乳液可以对药物（如地塞米松、紫杉醇、阿昔洛韦、氯霉素等）进行适当的化学修饰，引入长链脂肪酸等脂溶性结构，增加药物的脂溶性。
提高药物在植物油中的溶解度，制备的脂肪乳更加稳定，同时也增加了药物的作用时间，提高了疗效。
表2 国内外研究开发的载药脂肪乳类别药物心血管用药前列腺素E1中枢神经系统药物地西泮、全氟碳营养药复合脂溶性维生素抗微生物药物/抗病毒药两性霉素、阿西洛韦麻醉药物双异丙酚、异丙酚、丙泊酚、依托米酯抗炎药物氟比洛芬乙氧基a-乙酯、地塞米松棕榈酸酯抗癌药物薏米仁油、鸦胆子油、紫杉醇抗生素环孢菌素A基因药物 DNA1.3 聚合物胶束聚合物胶束系指两亲性聚合物在水介质中能够自组装成具有核-壳结构的纳米胶束，具有热力学和动力学稳定、可脱水贮存及自然水合等突出特点，且在体内具有长循环特征，能够将药物靶向到肿瘤等组织，增强细胞膜渗透[10]聚合物胶束的载体材料主要分为合成高分子材料和天然高分子材料（见表3）。
目前国内外对聚合物胶束载体材料的研究主要集中于后者，主要为嵌段共聚物。
由于生物可相容性和生物可降解性等的限制，疏水及亲水嵌段的选择受到很大的限制，目前文献报道的亲水嵌段主要为PEG，疏水嵌段主要为聚内酯、聚氨基酸等，其中，后者作为疏水段可能导致免疫反应，且肽键很容易被体内的酶断裂，对控制释药速率不尽理想。
而天然高分子材料以其独特的优势，如来源广泛、价格低廉、性质稳定、良好的生物相容性和生物可降解性等倍受关注。
稳态荧光法实验证明，以疏水链修饰的天然亲水性高分子所形成胶束的微观结构与经典嵌段共聚物胶束的“壳-核”结构不同，为多室结构，其特殊的微观结构可能对药物的增溶、载体的稳定性、药物的释放及体内行为具有较大的影响[11，12]。
因此，天然高分子胶束是近年来聚合物胶束发展的新动向。
根据目前研究近况，聚合物胶束载药技术可归纳为3大类（见表4），其中透析法最为常用，而冻干法、溶剂挥发法更易实现大生产。
随着聚合物胶束研究的不断深入，具有特殊性质的聚合物胶束如pH敏感（肿瘤pH、核内质溶酶体pH）[13]、温度敏感[14]、超声敏感[15]聚合物胶束等，或以配体[16]、单抗[17]、小肽（介导跨膜）[18]表面修饰的聚合物胶束屡见报道。
由于聚合物胶束的诸多优越性，已被用于许多难溶性药物的增溶（见表5），国内已有多个产品进入临床研究阶段。
表3 常用聚合物胶束载体材料类别亲水部位疏水部位合成高分子材料 PEG、PEO、PVP 聚内酯类（PLA、PDLLA、LLA、PLG、PLGA、PCL）、聚氨基酸[P（His）、（Glu）、（Asp）、P（Lys）、P（PBLA）] 天然高分子材料羟丙纤维素、支链锭粉、二硬脂县磷酸酰乙醇胺、磷脂酰乙醇壳聚糖、海藻酸盐、凝胶胺、胆固醇、胆酸、胆氧胆酸、石胆多糖、葡聚糖、肝素酸、洛蛋白、清蛋白表4 聚合物胶束载药工艺载药工艺技术特征物理包埋法透析法两亲性聚合物和药物溶解于有机溶剂[N，N-二甲基乙酰基（DMAc）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）]，置于透析袋中，蒸馏水透析后冷冻干燥O/W乳化法药物溶于水不互溶的有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷），两亲性聚合物溶于有机相或水相，二者形成乳状液，挥发有机溶剂后冷冻干燥溶剂挥发法药物和两亲性聚合物溶于有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，水性介质剧烈振荡即得共溶剂挥发法药物和载体材料溶于可与水互溶的有机溶剂（共溶剂）中，与水混合，挥发有机溶剂即得冻干法药物和两亲性聚合物溶于可冻干有机溶剂（如叔丁醇），再与水混合冷冻干燥化学结合法药物以共价键结合于两亲性聚合物疏水性（或亲水性）片段上，在水溶液中疏水性部分会自动聚集形成胶束，药物直接包埋在胶束内部静电作用法带电荷药物（如小分子药物、肽类、DNA等）与带相反电荷的胶束疏水区通过静电力作用而静密结合成胶束表5 国内外文献报道以聚合物胶束增溶的药物类别药物抗肿瘤药物紫杉醇、阿霉素、柔红霉素、顺铂、KRN-5500、喜树碱、他莫昔芬、甲氨喋吟、全反式维甲酸抗炎药物吲哚美辛、萘普生、酮咯酸镇静催眠药物氯硝西泮抗真菌药物两性霉素B抗精神病药物氟哌啶醇、孕酮雄激素类药物二氢睾酮、孕酮抗生素类药物环孢菌素A、制霉素抗肝炎药物联苯双酯循环系统药物非诺贝特、尼莫地平其他三苯氧胺、葛根素、维生素K3、托品酰胺1.4靶向前体药物[19]靶向前体药物（targetedprodrug）系指活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内靶向组织或细胞经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。
利用组织的特异酶（如肿瘤细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶、结肠含葡聚糖酶和葡糖醛酸糖苷酶、肾脏的r-谷氨酸转肽酶等）制备前体药物是目前研究靶向前体药物的重要思路之一；另外，将药物与单抗、培基、PEG、小肽交联达到主动靶向（甚至细胞核内靶向）以及抗体定向酶-前体药物、基因定向酶-前体药物已成为目前靶向给药系统新的研究思路（见表6）.表6 靶向前药设计思路思路靶向机理前药设计组织特异性酶肾脏（r-谷氨酸转肽酶）肾脏（谷氨酰衍生物和相应肽结肠（葡聚糖酶、葡糖醛酸糖苷酶）结肠（糖苷、葡聚糖多聚门冬氨酸等）肿瘤（磷酸酯酶、酰胺酶、蛋白溶酶）肿瘤（磷酸酯、酰胺类、合成肽）受体肝脏（多糖受体、脂蛋白受体等）胆酸、半乳糖基、壳聚糖、甘露糖、脂蛋白等肿瘤（叶酸受体、转铁蛋白受体等）叶酸、转铁蛋白抗原肿瘤（前列腺特异性抗原）多肽其他低分子蛋白在肾中易于蓄积低分子蛋白吞噬细胞吞噬性 PEG磷酸基与骨中羟基磷灰石螯合二膦酸及其酯类物理化学手段磁场引导靶向磁性物质抗体定向酶-前体药物抗体将酶定向运载到肿瘤细胞表面，单抗-活化酶偶联物与前体药物发生特异性反应释放母药 +前体药物（活化酶底物）基因定向酶-前体药物非哺乳动物基因转导入肿瘤细胞表达非哺乳动物基因+前时将前体药物转变成母药体药物（基因表达前体药物转化为母药）2．靶向给药系统在各脏器的研究进展。
2.1 眼科靶向给药2.1.1 预防后发性白内障后发性白内障是白内障囊外摘术后常见的并发症，随着白内障囊外摘术尤其是超声乳化技术的日益开展，后发性白内障已成为影响白内障患者术后视力恢复的重要因素。