科学技术进步奖公示内容一、项目名称：高发区上消化道恶性肿瘤精准早期诊疗分子机制研究及推广应用二、推荐单位：河北省卫生和计划生育委员会三、项目简介：上消化道恶性肿瘤（食管癌和胃癌）是我国最为常见的肿瘤类型。
我省磁县、涉县等地更是世界上消化道恶性肿瘤高发区。
因此本系列研究自2010年起，在多项国家级和省部级课题基金以及省政府专项经费的支持下，立足我省上消化道恶性肿瘤高发区，首次发现MTA2为胃癌和食管癌高危人群预警筛查的重要标志物，而长链非编码RNA lncRNA-SNHG5可作为胃癌和食管癌中MTA2为靶点的治疗策略；首次针对锌转运蛋白Slc39a5/Zip5进行了体内外研究，发现Zip5可能通过Cox-2、E-cadherin信号通路发挥促癌作用，Zip5有望成为高发区早期精准诊疗的新靶点；率先从中草药中筛选到木鳖子乙醇提取物对羟基桂皮醛、香加皮有效单体化合物香加皮杠柳苷、连翘根的醇提物（FSEER）逆转食管癌癌前病变、诱导食管癌细胞分化、减轻食管癌放化疗副作用；广泛开展腔镜术式；研究发现miR-21 、miR-375、miR-126、NLR和TIM-3的表达是高发区患者明确的预后影响因子；首次通过人群队列探讨上消化道恶性肿瘤筛查策略：结果显示内镜筛查干预10年后食管癌累积发病率下降了29.47%，死亡率下降了33.56%；首次在河北省建立了以人群为基础的大数据信息系统：明确了河北省特别是高发区上消化道恶性肿瘤流行规律，数据显示经过几十年几代人的努力，我省上消化道恶性肿瘤死亡率近40年下降43.8%，其中食管癌死亡率下降尤为显著，达到76.6%；目前已经将上述研究成果应用于临床并向全国推广，提高了我国高发区上消化道恶性肿瘤预防与诊治的效益。
整个研究探索的所有问题均来源于高发区高危人群，最终的研究成果又全部服务于现场和患者，属于真正意义上的转化性研究。
四、全部完成人及技术贡献（公示内容包括姓名、排名、技术职称、工作单位、完成单位、对本项目技术创造性贡献、曾获科学技术奖励情况）：主要研制人员名单五、主要完成单位及创新推广贡献、推广应用经济社会效益情况：主要完成单位：河北医科大学第四医院创新推广贡献：1)首次发现MTA2为胃癌和食管癌高危人群预警筛查的重要标志物，而长链非编码RNA lncRNA-SNHG5可作为胃癌和食管癌中MTA2为靶点的治疗策略；2)对锌转运蛋白进行了深入研究，发现Zip5在人食管鳞状细胞癌组织中高表达；通过细胞试验和动物试验证实了Zip5表达下调能够抑制食管癌细胞的生长，并降低COX-2和cyclin-D1的表达水平，提高E-cadherin的表达水平。
3)筛选到具有抗肿瘤活性的中草药香加皮并分离出有效单体化合物香加皮杠柳苷，发现其对上消化道肿瘤细胞（胃癌和食管癌）具有明显的凋亡诱导作用，并对其功能和机制进行了研究。
发现连翘根的醇提物（FSEER）具有显著的抑癌效果。
发现木鳖子乙醇提取物对羟基桂皮醛（p-Hydroxylcinnamaldehyde, CMSP）通过靶向调控cAMP-RhoA-MAPK途径而诱导食管癌细胞分化，从而在体内和体外抑制食管癌细胞增殖和侵袭。
4)研究了高发区上消化道恶性肿瘤预后相关影响因子，发现miR-21 、miR-375、miR-126、NLR和TIM-3的是高发区食管癌患者明确的预后影响因子。
5)首次通过人群队列探讨上消化道恶性肿瘤筛查策略：结果显示内镜筛查干预10年后食管癌累积发病率下降了29.47%，死亡率下降了33.56%；在河北省建立了以人群为基础的癌症控制科学信息系统，明确了河北省高发区上消化道恶性肿瘤发病率、死亡率的流行病学规律。
数据显示经过40年的防治，河北省食管癌呈现了显著的下降趋势。
推广应用及经济社会效益：本系列研究共发表学术论文80篇，其中SCI论文24篇，累计影响因子89.18。
出版专著3部。
多次在国际国内会议交流，向国内外公布研究结果，为高发区上消化道恶性肿瘤早期诊疗方法研究和推广应用奠定基础。
2010年至今，河南省肿瘤医院、北京大学肿瘤医院肿瘤防治办公室、浙江省肿瘤医院、河北医科大学第四医院、磁县肿瘤医院等先后将该研究结果用于当地高发区上消化道恶性肿瘤早期诊断与早期治疗，在高发区实现了预防关口前移，形成新的肿瘤防治模式，有效降低了高发区上消化道恶性肿瘤的发病率和死亡率，提高了患者生存率，符合卫生资源有效利用原则，减轻患者经济负担，保护劳动力，促进肿瘤高发区社会稳定及经济发展。
近年来，国家对慢性病的防治日益重视,肿瘤也被纳入中央财政转移支付项目大力支持，因此本研究成果有着广阔的应用前景。
研究结果也探索了用于现场筛查以及早期诊疗的分子靶标，以及诱导、逆转分化的中草药，正在逐步应用于高发现场和临床实践。
本课题共培养12名硕士和5名博士研究生，因此，本研究直接或间接产生了巨大的经济和社会效益，具有很好的推广应用价值。
六、主要知识产权证明目录、代表性论文专著目录：本项目由河北医科大学第四医院承担，为第一完成单位，知识产权归属河北医科大学第四医院。
发表相关论文如下：1. L Zhao, H Guo, B Zhou, J Feng, Y Li, T Han, L Liu, L Li, S Zhang, Y Liu, JShi* and D Zheng*. Long non-coding RNA SNHG5 suppresses gastric cancer progression by trapping MTA2 in the cytosol. Oncogene. 2016;35, 5770–5780.(SCI, IF: 8.49)2. Ma M, Zhao LM, Yang XX, Shan YN, Cui WX, Chen L, Shan BE. p-Hydroxylcinnamaldehyde induces the differentiation of oesophageal carcinoma cells via the cAMP-RhoA-MAPK signalling pathway. Sci Rep. 2016;6:31315. (SCI, IF: 5.23).3. L Li#, LM Zhao#(Co-First Author), SL Dai, WX Cui, HL Lv, L Chen, BE Shan*. Periplocin Extracted from Cortex Periplocae Induced Apoptosis of Gastric Cancer Cells via the ERK1/2-EGR1 Pathway. Cell Physiol Biochem, 2016; 38:1939-1951.(SCI, IF:4.65).4. Zhao LM, Jia YL, Ma M, Duan YQ, Liu LH. Prevention effects of Schisandra polysaccharide on radiation-induced immune system dysfunction. Int J Biol Macromol. 2015;76:63-69. (SCI=3.138)5. Li Q, Jin J, Liu J, Wang L, He Y. Knockdown of Zinc Transporter ZIP5 by RNA Interference Inhibits Esophageal Cancer Growth In Vivo. Oncol Res.2016;24(3):205-14.(SCI=3.96)6. He Y, Jin J, Wang L, Hu Y, Liang D, Yang H, Liu Y, Shan B. Evaluation of miR-21 and miR-375 as prognostic biomarkers in oesophageal cancer in high-risk areas in China. Clin Exp Metastasis. 2016;34 (1):73-84. (SCI=2.73)7. Dao-Juan Li, Di Liang, Guo-Hui Song, Yong-Wei Li, Deng-Gui Wen, Jing Jin, Yu-Tong He. Upper gastrointestinal cancer burden in Hebei Province, China: A population-based study. World J Gastroenterol 2017; 23(14): 2625-2634. (SCI=2.79) 8. Su P, Wen S, Zhang Y, Li Y, Xu Y, Zhu Y, Lv H, Zhang F, Wang M, Tian Z. Identification of the Key Genes and Pathways in Esophageal Carcinoma. Gastroenterol Res Pract. 2016; 2968106. (SCI=1.742).七、项目曾获科技奖励情况：获2016年河北省优秀医学成果奖八、合作关系说明（要简要叙述在项目中的合作经历，包括合作时间、方式及共同产出，并提供相关佐证材料来证明是真实合作，严禁拼凑报奖）及完成人合作关系情况汇总表1. 贺宇彤合作时间：2010.01-2016.12合作方式：论文合著共同产出及佐证材料：1)Li Q, Jin J, Liu J, Wang L, He Y. Knockdown of Zinc Transporter ZIP5 by RNAInterference Inhibits Esophageal Cancer Growth In Vivo. Oncol Res.2016;24(3):205-14.(SCI=3.96)2)He Y, Jin J, Wang L, Hu Y, Liang D, Yang H, Liu Y, Shan B. Evaluation ofmiR-21 and miR-375 as prognostic biomarkers in oesophageal cancer in high-risk areas in China. Clin Exp Metastasis. 2016;34 (1):73-84. (SCI=2.73)3)Yutong H, Xiaoli X, Shumei L, Shan S, Di L, Baoen S. IncreasedNeutrophil-Lymphocyte Ratio Is a Poor Prognostic Factor in Patients with Esophageal Cancer in a High Incidence Area in China. Arch Med Res. 2015 Oct;46(7):557-63. (SCI=2.65)4)Dao-Juan Li, Di Liang, Guo-Hui Song, Yong-Wei Li, Deng-Gui Wen, Jing Jin,Yu-Tong He. Upper gastrointestinal cancer burden in Hebei Province, China: A population-based study. World J Gastroenterol 2017 April 14; 23(14): 2625-2634.(SCI=2.79)2. 赵连梅合作时间：2010.01-2016.12合作方式：论文合著共同产出及佐证材料：1)L Zhao, H Guo, B Zhou, J Feng, Y Li, T Han, L Liu, L Li, S Zhang, Y Liu, JShi* and D Zheng*. Long non-coding RNA SNHG5 suppresses gastric cancer progression by trapping MTA2 in the cytosol, 2016: 35, 5770–5780. 2016，110.(SCI, IF: 8.49)2)Ma M, Zhao LM, Yang XX, Shan YN, Cui WX, Chen L, Shan BE.p-Hydroxylcinnamaldehyde induces the differentiation of oesophageal carcinoma cells via the cAMP-RhoA-MAPK signalling pathway. Sci Rep. 2016，Aug 9;6:31315. (SCI, IF: 5.23).3)L Li#, LM Zhao#(Co-First Author), SL Dai, WX Cui, HL Lv, L Chen, BE Shan*.Periplocin Extracted from Cortex Periplocae Induced Apoptosis of Gastric Cancer Cells via the ERK1/2-EGR1 Pathway. Cell Physiol Biochem, 2016,38:1939-1951.(SCI, IF:4.65).4)Zhao LM, Jia YL, Ma M, Duan YQ, Liu LH. Prevention effects of Schisandrapolysaccharide on radiation-induced immune system dysfunction. Int J Biol Macromol. 2015;76:63-69. (SCI=3.138)3. 田子强合作时间：2010.01-2016.12合作方式：论文合著共同产出及佐证材料：1)Su P, Wen S, Zhang Y, Li Y, Xu Y, Zhu Y, Lv H, Zhang F, Wang M, Tian Z.Identification of the Key Genes and Pathways in Esophageal Carcinoma.Gastroenterol Res Pract. 2016; 2016:2968106. (SCI=1.742).4. 马鸣合作时间：2010.01-2016.12合作方式：论文合著共同产出及佐证材料：1)Ma M, Zhao LM, Yang XX, Shan YN, Cui WX, Chen L, Shan BE.p-Hydroxylcinnamaldehyde induces the differentiation of oesophageal carcinoma cells via the cAMP-RhoA-MAPK signalling pathway. Sci Rep. 2016，Aug 9;6:31315. (SCI, IF: 5.23).2)Zhao LM, Jia YL, Ma M, Duan YQ, Liu LH. Prevention effects of Schisandrapolysaccharide on radiation-induced immune system dysfunction. Int J Biol Macromol. 2015;76:63-69. (SCI=3.138)5. 吕会来合作时间：2010.01-2016.12合作方式：论文合著共同产出及佐证材料：1)L Li#, LM Zhao#(Co-First Author), SL Dai, WX Cui, HL Lv, L Chen, BE Shan*.Periplocin Extracted from Cortex Periplocae Induced Apoptosis of Gastric Cancer Cells via the ERK1/2-EGR1 Pathway. Cell Physiol Biochem, 2016, 38:1939-1951.(SCI, IF:4.65).2)Su P, Wen S, Zhang Y, Li Y, Xu Y, Zhu Y, Lv H, Zhang F, Wang M, Tian Z.Identification of the Key Genes and Pathways in Esophageal Carcinoma.Gastroenterol Res Pract. 2016; 2016:2968106. (SCI=1.742).6. 梁迪合作时间：2010.01-2016.12合作方式：论文合著共同产出及佐证材料：1)He Y, Jin J, Wang L, Hu Y, Liang D, Yang H, Liu Y, Shan B. Evaluation ofmiR-21 and miR-375 as prognostic biomarkers in oesophageal cancer in high-riskareas in China. Clin Exp Metastasis. 2016 Nov 24. (SCI=2.73)2)Dao-Juan Li, Di Liang, Guo-Hui Song, Yong-Wei Li, Deng-Gui Wen, Jing Jin,Yu-Tong He. Upper gastrointestinal cancer burden in Hebei Province, China: A population-based study. World J Gastroenterol 2017 April 14; 23(14): 2625-2634.(SCI=2.79)7. 戴素丽合作时间：2010.01-2016.12合作方式：论文合著共同产出及佐证材料：1)L Li#, LM Zhao#(Co-First Author), SL Dai, WX Cui, HL Lv, L Chen, BE Shan*.Periplocin Extracted from Cortex Periplocae Induced Apoptosis of Gastric Cancer Cells via the ERK1/2-EGR1 Pathway. Cell Physiol Biochem, 2016, 38:1939-1951.(SCI, IF:4.65).8. 靳晶合作时间：2010.01-2016.12合作方式：论文合著共同产出及佐证材料：1)Li Q, Jin J, Liu J, Wang L, He Y. Knockdown of Zinc Transporter ZIP5 by RNAInterference Inhibits Esophageal Cancer Growth In Vivo. Oncol Res.2016;24(3):205-14.(SCI=3.96)2)He Y, Jin J, Wang L, Hu Y, Liang D, Yang H, Liu Y, Shan B. Evaluation ofmiR-21 and miR-375 as prognostic biomarkers in oesophageal cancer in high-risk areas in China. Clin Exp Metastasis. 2016;34 (1):73-84. (SCI=2.73)3)Dao-Juan Li, Di Liang, Guo-Hui Song, Yong-Wei Li, Deng-Gui Wen, Jing Jin,Yu-Tong He. Upper gastrointestinal cancer burden in Hebei Province, China: A population-based study. World J Gastroenterol 2017 April 14; 23(14): 2625-2634.(SCI=2.79)九、知情同意报奖证明：。