药学基础期末论文实验名称黑色素瘤药物Opdivo介绍与分析学生姓名郭明岳学号1253370学院生命科学与技术学院黑色素瘤药物Opdivo介绍与分析摘要：Opdivo是2014年12月22日美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市的一款用于治疗不可切除或晚期黑色素瘤的抗体药物，其作用原理是抑制PD-1与PD-L的结合。

与同类药物相比，在临床试验中Opdivo表现出较高药物效果，并且药物副作用较小。

由于PD-1/PD-L通路的广谱性，Opdivo治疗其他多种肿瘤的试验正在进行当中，预测Opdivo在未来几年将在肿瘤的治疗当中发挥重要的作用。

关键词：黑色素瘤药物；Opdivo；nivolumab；PD-1抑制剂一、药物基本介绍Opdivo（图1）的通用名是nivolumab，是由日本小野制药与美国百时美施贵宝公司（Bristol Myers Squibb）合作开发的一种实验性全人源化单克隆抗体IgG4药物，主要用于治疗不能切除或对已有药物无应答的晚期黑色素瘤，作用原理是通过抑制PD-1与程序性死亡配体1( PD-L1 ) 和程序性死亡配体2 ( PD-L2)图1的结合，使T 细胞恢复对肿瘤的免疫应答能力[1]。

2014年7月4日，Opdivo 率先在日本获批，成为全球首个批准上市的抗PD-1药物。

2014 年6月24 日，美国百时美施贵宝公司宣布Opdivo用于黑色素瘤的Ⅲ期临床试验因显著延长患者总存活期而提前终止，2014 年12 月22 日，Opdivo获FDA 批准，成为自2011年以来第七个获得FDA批准的黑色素瘤药物，同时也是第二个在美国上市的PD-1 抑制剂[2]。

二、背景知识1.黑色素瘤恶性黑色素瘤是由皮肤或其他器官黑素细胞产生的肿瘤。

皮肤黑色素瘤表现为色素性皮损在数月或数年中发生明显改变。

在欧美地区，黑色素瘤的发病率较高，并且其恶性度高，转移发生早，死亡率高。

2010 年全球黑色素瘤新发病例199 627例，死亡例数为46372例[3]。

黑色素瘤的病因目前还没有被完全阐明，基因和环境等多种因素导致了黑色素瘤的恶性转化，已知恶性转化的关键细胞通路有：Rb通路、p53通路、PI3K/AKT通路和RAS/MAPK通路（20～30%NRAS突变，55～60%BRAF突变）。

2.PD-1/PD-L通路PD-1是一种表达在细胞表面的免疫球蛋白超家族分子，因最初发现PD-1的表达与细胞程序性死亡相关而被命名为PD（Programmed Death）[4]。

后来研究发现HIV病毒特异性攻击的T细胞上有PD-1的表达，PD-1与其配体PD-L结合会抑制T 细胞的免疫功能[5,6]。

如图2所示，PD-1分子表达在T 细胞的表面，其配体PD-L 表达在肿瘤细胞或抗原提呈细胞（AntigenPresenting Cell ，APC ）表面，当PD-1与PD-L 结合时，T 细胞对肿瘤细胞免疫能力消失，这是肿瘤细胞产生免疫逃逸的原因之一。

因此，抑制T 细胞的PD-1或者封闭肿瘤及APC 的PD-L 成为肿瘤治疗药物研发的新靶点。

三、药物机理如图3所示，这款抗体药物Opdivo（nivolumab ）的作用原理是抑制肿瘤细胞与T 细胞之间、APC 细胞与T 细胞之间PD-L 与PD-1的结合，使T 细胞恢复对肿瘤细胞的免疫能力，从而达到通过免疫手段来治疗黑色素瘤的目的[7]。

四、药物研究过程2010年PD-1/PD-L 通路被研究清楚以后，日本小野制药与美国百时美施贵宝公司开始合作开发针对这一通路的药物Opdivo ，2013年该药获得美国FDA 快速审批通道。

I 期临床试验中，94位黑色素瘤患者接受Opdivo 治疗，剂量范围0.1 to 10 mg/kg （0.1，0.3，1.0，3.0或10 mg/kg ），试验结果表现出较好的药物效果，客观反应率(ORR) 所有剂量水平为28%，在3 mg/kg 观察到最高反应率(41%)，大多数患者持续反应，13例持续反应超过1年，在24周时无进展生存(PFS)为41%，12个月和24个月生存率分别为高达62%和43%。

有常见不良事件发生，包括低别级疲乏，腹泻，瘙痒，恶心和食欲减退等，14%的患者发生3/4级治疗相关事件和6%的患者发生免疫相关不良事件[8]。

2013年12月，日本小野制药率先向日本医药品机构（PMDA ）提出申请试药。

2014年6月，Opdivo 因在黑色素瘤的III 期临床试验中明显提高患者的总生存期而被提前终止。

Ⅲ期临床试验数据显示，Opdivo 治疗转移性黑色素瘤的有效率为32%，其中95%患者对药物治疗具有持续反应，3/4级不良事件较低(9%)[8]。

图2 图32014年7月4日，Opdivo 获得日本药监局批准上市，9月3日在日本正式上市。

2014年12月22日获FDA 批准，成为自2011年以来第七个获得FDA 批准的黑色素瘤药物，同时也是第二个在美国上市的PD-1 抑制剂。

五、药物创新性黑色素瘤药物Opdivo 的创新之处在于它成功的将PD-1/PD-L 的研究成果运用到黑色素瘤的治疗当中，并且达到了良好的药用效果，使万千黑色素瘤患者 甚至其他肿瘤患者看到了希望。

六、同类药物介绍1.达卡巴嗪（Dacarbazine ）2011年之前，采用细胞毒素达卡巴嗪化疗是治疗恶性黑色素瘤的主要疗法。

达卡巴嗪是一种DNA 烷基化制剂，不仅副作用大，而且应答率只有10%左右，1年生存率大约只有36%。

2.伊匹单抗 （Ipilimumab ）2011年突破性新药伊匹单抗的上市改变了黑色素瘤的治疗现状。

伊匹单抗也是由美国百时美施贵宝公司开发的，适用于BRAF 基因突变的黑色素瘤患者。

伊匹单抗是抗细胞毒性T 淋巴细胞抗原4（CTLA4）的单克隆抗体，CTLA4与PD-1一样是T 细胞抑制性受体，所以伊匹单抗与Opdivo 的作用原理是一样的。

虽然与达卡巴嗪相比，伊匹单抗的应答率改善不大，但明显提高了患者的总生存期。

3. 维罗非尼(Vemurafenib)小分子药物维罗非尼是BRAF 抑制剂，不仅应答率明显提高到57%，且和达卡巴嗪对照组相比也能提高患者的生存期，但采用维罗非尼治疗半年之后通常产生耐药性。

表1 FDA 批准的黑色素瘤药物4.曲美替尼(Trametinib)和达拉非尼(Dabrafenib)2013年，葛兰素史克（GlaxoSmithKlin e）研发了两款用于治疗BRAF基因突变黑色素瘤患者的小分子药物。

BRAF抑制剂曲美替尼、首个MEK抑制剂达拉非尼以及这两个药的复方组合相继获得了美国FDA的批准。

与达卡巴嗪相比，虽然这两个小分子药物在应答率和患者无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）方面都有了显著提高，但是均没有解决药物的耐药性问题。

[9]5. Pembrolizumab（MK-3475）早在2014年9月，FDA就批准了第一个PD-1抑制剂默克（Merck Sharp & Dohme）公司的Pembrolizumab。

FDA授予pembrolizumab突破性治疗药物资格。

pembrolizumab同时还获得了FDA的快速通道指定、优先审评、突破性治疗药物指定和孤儿药资格[10]。

一项纳入173例既往经过治疗后疾病又恶化的晚期黑色素瘤患者的临床试验表明，pembrolizumab具有有效性。

所有受试者均接受pembrolizumab治疗，用药剂量在推荐剂量（2 mg/kg）和高剂量（10mg/kg）中二选一。

有一半患者接受推荐剂量治疗，其中大约24%患者肿瘤缩小。

这种效果可以持续1.4～8.5个月。

在高剂量组中，有类似比例的患者肿瘤出现缩小。

一项大型Ib期研究(KEYNOTE-001 )数据显示: 经pembrolizumab治疗后，69%患者存活时间超过1年，先前未经伊匹单抗治疗者更有74%在1年后依然存活。

有65%伊匹单抗治疗后病情恶化的患者，接受pembrolizumab治疗1年后也继续存活。

临床试验结果证明，pembrolizumab在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌方面表现优异，单药有效率达40%，大部分患者的无进展生存期超过2年[11]。

由于药用原理相同，事实上默克公司的Pembrolizumab 和百时美施贵宝公司的Opdivo一直在竞争。

虽然Pembrolizumab最终成为第一个获得FDA批准在美国上市的PD-1抑制剂，但早在2014年7月，Opdivo已经在日本上市。

七、药物存在的问题及解决药物Opdivo最常见的药物副作用为皮疹、发痒、咳嗽、上呼吸道感染、和液体潴留（水肿[2]。

最严重的副作用为免疫介导的不良反应：⑴免疫介导肺炎：对中度不给药和对严重或危及生命肺炎永久终止。

⑵免疫介导结肠炎：对中度或严重和对危及生命结肠炎永久终止。

⑶免疫介导肝炎：监视在肝功能中变化。

对中度不给药和对严重或危及生命转氨酶或总胆红素升高永久终止。

⑷免疫介导肾炎和肾功能不全：监视在肾功能中变化。

对中度不给药和对严重或危及生命血清肌酐升高永久终止。

⑸免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进：监视甲状腺功能变化。

需要时开始甲状腺激素替代。

⑹胚胎胎儿毒性：对胎儿有潜在风险和使用有效避孕。

八、药物进展由于PD-1/PD-L的作用是广谱的，Opdivo可以用到其他肿瘤的治疗当中。

Opdivo的免疫治疗研究已经在肾细胞癌、非小细胞肺癌等癌症中开展。

由于PD-1/PD-L通路仅仅只是已知肿瘤产生的原因之一，因此将药物Opdivo 与其他药物联用也许会对肿瘤的治疗会起到更好的作用。

目前将Opdivo与其他药物联用的研究也在进行当中（如表2）[8]。

相信在未来几年，Opdivo将在各种癌症的治疗当中起到十分重要的作用，预测Opdivo不久之后将会登陆中国市场。

参考文献：[1]陈玲.2014 年美国FDA 批准上市新药回顾及重点药物分析.Chinese Journal of New Drugs 2015，24( 4).1003 －3734( 2015) 04 －0361 －10[2]肖桂芝.2014年5月至2015年3月美国FDA 批准的突破性治疗药物.现代药物与临床Drugs & Clinic 第30 卷第5 期2015 年5 月[3]CSCO 黑色素瘤专家委员会.中国黑色素瘤诊治指南( 2011 版).Chinese Clinical Oncology，Feb.2012，Vol.17，No.2[4]Yasumasa Ishida.Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death.The EMBO Journal.1992, 11(11): 3887 - 3895.[5]Cheryl L.PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression.NATURE.Vol 443|21 September 2006.[6]Michael Quigley.Transcriptional analysis of HIV-specific CD8+ T cells showsthat PD-1 inhibits T cell function by upregulating BATF.Nature Medicine.2010, 10(16): 1147-52.[7]Raghav Sundar. Nivolumab in NSCLC: latest evidence and clinical potential.Ther Adv Med Oncol. 2015 Mar;7(2):85-96.[8]Douglas B.Nivolumab in melanoma: latest evidence and clinical potential.Ther Adv Med Oncol. 2015 Mar;7(2):97-106[9]拥挤的抗黑色素瘤新药研发市场. Chemdatas./News/NewsDetailsC.aspx?NID=2395[10] GADIS Webinar: Novel drugs approved in 2014 [OL].[2015-02-25]./downloads/drugs/resourcesforyou/healthprofessionals/ucm437948.pdf. [11] BAGCCHI S．Pembrolizumab for treatment of refractory melanoma［J］.Lancet Oncol，2014，15( 10) : e419．。