抗癫痫药的发展史
刘聪（09 级一班0945051033 ）
1. 癫痫病及癫痫药的概况
癫痫（epilepsy , Ep）是比较常见的神经系统疾病，过去常发生于儿童及青少年，随着我国社会逐步进入老龄化，目前在老年人中又出现一个癫痫发病高峰。

Ep 的治疗虽然有许多种方法，但直到现在仍以药物治疗为主。

由于至今尚无针对Ep病理生理异常的根治方法，所以药物亦需要较长期有规律地服用。

这样，药物疗效及不良反应之间的关系已是临床医师面临的矛盾问题。

理想的抗癫痼药物（AED）应符合下列标准。

①疗效：有广谱抗Ep作用，抗癫痫发作疗效好，可以较长期应用；②安全性：无严重或慢性不良反应，无致畸作用；③药物应用：有多种剂型可供选择，可经多种途径给药，适合于各种年龄及各种身体状况下应用；④药动学：生物利用度较高、人体内过程较稳定，具有一级代谢动力学特征，剂量与血药浓度成正比，容易透过血一脑屏障，可以快速进入脑内发挥疗效，蛋白结合率低，无或极少有活性代谢产物，无肝药酶诱导作用，消除半衰期较长，可以每天一次服药，与其他AED或其他类型药物无相互作用，可与其他AED联合应用。

随着神经科学与临床药理学的发展，目前已经有许多传统AED和新型AED应用于临床，虽然疗效还不错，然而还没有一种药物能达到上述理想AED 的标准。

寻求符合或接近理想AED的高疗效、低不良反应的药物，仍是药理学家及临床神经科医师迫切追求的目标。

2. 抗癫痫药发展史
癫痫的现代药物治疗起始于1857 年，即溴化钾。

该药虽然有一定疗效，但不良反应明显，尤其不宜久用。

AED的发展历史，大致上可分为4个阶段。

① 从1857 年应用溴化物开始1937 年，主要是1912 年发现巴比妥类药（如苯巴比妥）。

该类药疗效较溴剂好而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。

但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他AED 替代。

然而由于该类药物价格较低，在贫困地区仍然是有应用价值的药物，仅用这一种药物对较多患者可能取得较好的疗效。

此时期的抗癫痫治疗，主要为经验性用药。

②1937〜1973年。

1937年，苯妥英钠用于戊四氮（Ep）动物模型取得成功，1938 年开始用于临床。

该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的AED可以说是抗Ep 药物的里程碑。

以后又陆续开发出扑米酮（1952 年）、乙琥胺（1960年）、卡马西平（1963年）等药物，AEDS得到很大的发展。

但疗效还不够高，一般应用单药治疗，Ep控制率为40%〜50%，采用联合用药时不良反应发生率亦较高…。

如苯妥英钠可引起牙龈增生、共济失调和慢性中毒性脑病等。

③1974〜1986年，广谱AED丙戊酸应用于临床（1974年）开创了AED的新纪元。

由于该药具有广谱抗Ep作用，疗效较其他AED高，而且又是第一种以作用机制为基础的AED不良反应比以前的几种AEDs相对轻一些。

这一阶段开展了AED药物血浆浓度监测并研究了各种AED
在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。

④1987年以后，此前，尽管抗Ep
药物治疗逐渐完善，但仍有约20%的EP患者不能达到理想的控制。

1987年以后，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新
型AED这些药物陆续上市并被应用于临床，如奥卡西平（1999年）、氨己烯酸（1989 年）、唑尼沙胺（1989 年）、拉莫三嗪（1991 年）、加巴喷丁（1993 年）、托吡酯（1995 年）、左乙拉西坦（2000 年）、司替戊醇（1 994 年）、噻加宾（1997 年）、非氨酯（1993 年）等，使临床医师有了更多的选择。

3. 新型抗癫痫药
3. 1托吡酯（topiramate , TPM）商品名妥泰，Topamax化学结构不同于其他AED 为吡喃果糖氨基磺酸酯化合物。

由于有多重抗Ep机制，具有广谱Ep作用。

动物实验证实该药还有神经保护作用，可能可防治低氧缺血造成的神经元损伤及脑室周围白质软化。

3.2 奥卡西平（oxcarbazeping ，氧代卡马西平，OXC）商品名曲莱
（Trilepta1），为卡马西平的l0 一酮基衍生物，药效与卡马西平相似或稍强。

由于无卡马西平的肝药酶强诱导作用，无卡马西平的较强变态反应，中枢神经系统不良反应也较卡马西平轻。

OXC及其代谢物（羟基衍生物，MDH均具有抗惊厥活性，对大脑皮质运动区有高度选择性抑制作用。

其主要作用机制在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，亦可能同时作用于钙、钾通道。

3. 3 拉莫三嗪（1amotrigine ，LTG）商品名利必通（Lmita1），化学结构属叶酸拮抗药，不同于其他AE0主要作用为阻滞电压门控钠通道，减少钠内流，增加神经元的稳定性。

3. 4加巴喷丁（gabapentin ，GBP又名诺立汀（Neurontin）；为人工合成的氨基酸，化学结构为11 一氨甲基•环己烷乙酸，类似于GAB A其机制可能与阻滞钠通道，并通过在细胞膜屏障部位与某些氨基酸（如苯丙氨酸等）竞争，增加GABA 的合成，通过抑制支链氨基酸的氨基转移酶等发挥抗痢作用。