表观遗传学与疾病及其研究进展概述摘要：表观遗传学是在基因组DNA 序列不发生变化的条件下，基因表达发生的改变也是可以遗传的，导致可遗传的表现型变化。

表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控、基因组印记、假基因、内含子、核糖开关等。

和表观遗传学相关的疾病主要有肿瘤、心血管病、成瘾、自身免疫系统性病等。

本文就表观遗传学与疾病进行综述。

关键词：表观遗传学疾病一、表观遗传学的基本概念经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸，生命的遗传信息储存在核算的碱基序列上，碱基序列的改变会引起生物体表现型的改变，而这种改变可以从上一代传递到下一代。

然而，随着遗传学的发展，人们发现，DNN、组蛋白、染色体水平的修饰也会造成基因表达模式的变化，并且这种改变是可以遗传的。

这种通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列遗传信息的现象成为表观遗传，表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的一门学科[1]。

Epigenetics这一名词的中文译法有多种，常见的有“表观遗传学”、“表现遗传学”、“后生遗传学”、“外因遗传学”、“表遗传学”、“外区遗传学”等等。

表观遗传学是Waddington于1942年在描述生物体的基因型与表型之间的因果关系时提出的，他指出基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨，而基因型产生表型的过程则属于表观遗传学研究的范畴，他把表观遗传学描述为一个控制从基因型到表现型的机制。

随着遗传学的快速发展，这个词的意思越来越窄[ 2]。

1987年，Holliday指出可在两个层面上研究高等生物的基因属性：第一个层面是基因的世代间传递的规律，这是遗传学；第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的模式，这是表观遗传学。

1994年，Holliday又指出基因表达活性的变化不仅发生在发育过程中，而且也发生在生物体已分化的细胞中；基因表达的某种变化可通过有丝分裂的细胞遗传下去，他进一步指出表观遗传学研究的是“上代向下代传递的信息，而不是DNA序列本身”，是一种“不以DNA序列的改变为基础的细胞核遗传”。

1999年，Wollfe把表观遗传学定义为研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达的改变。

表观遗传学 (epigenetics) 与遗传学是一个对应的关系，是研究表观遗传变异的遗传学分支的学科。

它现在有很多新的定义，在非神经学中它的定义是不依赖于染色体上DNA序列的改变却能稳定遗传的表型变化。

在Allis et al最近的一本书中可以找到两种定义，一个是：表观遗传是和DNA突变无关的可遗传的表型变化；另一个定义是：染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA序列的改变[ 3]。

从1989到2008年期间和表观遗传相关的著作将近6000多本，不论人们怎样定义表观遗传学，它始终在研究中占有重要地位，The National Institutes of Health 把表观遗传学描述为：在控制基因的活性和表达方面和遗传的变化相关，是一个细胞转录水平长期、稳定的改变因素，但并不一定是必须的遗传因素。

本文就针对表观遗传学的内容以及与其相关的疾病进行综述。

二、表观遗传学的内容和分子机制1. 1 DNA甲基化尽管DNA碱基的共价修饰从1948年开始就一直在研究，但直到1969年Griffith 和Mahler才提出DNA碱基的共价修饰可以调节基因表达。

在人类DNA 中，碱基的共价修饰占重要地位的是胞嘧啶甲基化，紧接着是腺嘌呤甲基化和鸟嘌呤甲基化。

DNA胞嘧啶的甲基化通常情况下在CpG岛处高发，也有研究显示胞嘧啶在很多非CpG处也经常被甲基化。

启动子区的胞嘧啶甲基化通过阻止特异转录因子的结合或者促使核染色质重塑来抑制基因表达，比如组蛋白修饰酶或其他基因表达抑制子。

DNA甲基化主要是因为DNA甲基转移酶实现的。

一般认为在哺乳动物中DNA甲基转移酶主要有四种，分为两个家族：Dnmtl和Dnmt3（还有一个Dnmt2，主要为tRNA 的甲基转移，该酶有微弱的DNA甲基转移酶活性）。

Dnmt1家族在DNA复制和修复中使其甲基化；而Dnmt3家族则催化CpG从头甲基化。

Dnmt3包括了两个从头甲基转移酶Dnmt3a、Dnmt3b和一个调节蛋白Dnmt3L，研究显示Dnmt3a和Dnmt3b根据细胞类型和不同的发育阶段对不同的位点甲基化修饰，它们可能直接作用于DNA序列或是其他的DNA结合蛋白所必须或者在RNAi 的指导下的DNA甲基化。

甲基转移酶的结构如下图所示：图1：Dnmtl结构域为：N端与某些蛋白特异结合区，C端的酶活性区及其他未知区域；Dnmt2主要为tRNA甲基转移酶；Dnmt3a和Dnmt3b的结构域为：N端的可变区，PWWP结构域，半胱氨酸富集区，C端的酶活性区；Dnmt3L的半胱氨酸富集区，但C端不具单独的催化活性。

罗马数字表示没结构中的一些保守区域[10]。

哺乳动物基因组DNA甲基化还包括DNA去甲基化，是在DNA去甲基化没的作用下进行的，去甲基化包括非特异性去甲基化和特异性去甲基化。

1. 2 组蛋白修饰组蛋白包括H1、H2A、H2B、H3 和H4， H2A、H2B、H3 和H4组蛋白各两个分子形成一个八聚体，真核生物中的DNA 缠绕在此八聚体上形成核小体，组蛋白H1 起到连接的作用，把每个核小体连接到一起。

在5 种组蛋白中，H1的N 端富含疏水氨基酸，C 端富含碱性氨基酸，H2A、H2B、H3 和H4种都是N 端富含碱性氨基酸(如精氨酸、赖氨酸)，C 端富含疏水氨基酸(如缬氨酸、异亮氨酸)。

在组蛋白中带有折叠基序(motif)的C 端结构域与组蛋白分子间发生相互作用，并与DNA 的缠绕有关。

而N 端可同其他调节蛋白和DNA 作用，且富含赖氨酸，具有高度精细的可变区。

组蛋白N端尾部的15～38 个氨基酸残基是翻译后修饰的主要位点，调节DNA 的生物学功能[8]。

组蛋白翻译后修饰包括乙酰化与去乙酰化、磷酸化与去磷酸化、甲基化与去甲基化、泛素化与去泛素化、ADP核糖基化等。

组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质。

组蛋白有两个活性末端: 羧基端和氨基端。

羧基端与组蛋白分子间的相互作用和DNA 缠绕有关，而氨基端则与其他调节蛋白和DNA 作用有关，且富含赖氨酸，具有极度精细的变化区，这类变化由乙酰化、磷酸化、甲基化等共价修饰引起。

这些修饰可作为一种标记或语言，是“组蛋白密码”的基本组成元素。

这种组蛋白密码可被一系列特定的蛋白质所识别，并将其转译成一种特定的染色质状态以实现对特定基因的调节，这显著地扩大了遗传密码的信息储存量。

1. 3 染色质重塑染色质是细胞核中由DNA、组蛋白、非组蛋白组合而成的一种物质。

染色质的基本组成单元是核小体，它是147bp的DNA缠绕在组蛋白八聚体上。

每个组蛋白包括两分子的H2A、H2B、H3和H4（图2），染色质核小体的这种结构能使DNA在细胞核中有组织的紧紧折叠。

复杂的重塑可以确保DNA很容易的进入转录机制。

长期以来，人们普遍认为染色质是静态的、抑制转录的结构，近年的研究结果表明，染色质是高度动态的，其丝状结构经常由于各种复合体的修饰而改变，染色质结构影响着DNA复制、重组、修复以及转录控制等诸多方面[10]。

真核生物正是通过一系列转录调节因子对染色质修饰的精确控制来感受各种细胞和环境刺激，从而使生物体表现出正确的时空发育。

图2 核小体结构染色质重塑(chromatin remodeling)是基因表达调控过程中所出现的一系列染色质结构变化的总称。

染色质重塑已经成为目前生物学中最重要和前沿的研究领域之一，人们提出了与基因密码相对应的组蛋白密码来说明染色质重塑在基因表达调控中的作用。

目前，对染色质重塑的了解主要得益于人们在动物和微生物中的研究成果。

染色质重塑主要包括3个方面。

第一，通过对突出于核小体核心结构之外的组蛋白氨基端尾巴的修饰来影响染色质的结构和基因表达。

组蛋白修饰包括位点特异的磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化以及相应修饰基团的去除。

第二，SWI/SNF和有关的染色质重塑复合体利用ATPase和解旋酶活性来改变核小体在DNA上的位置。

ATP依赖的染色质重塑可以使与核小体结合的DNA暴露出来，使核小体沿着DNA滑动并重新分布，在改变单个核小体结构的同时改变染色质的高级结构，从而在DNA修复、重组、复制及转录过程中调节全基因组的柔顺性和可接近性。

第三，DNA的甲基化，即对CpG中的胞嘧啶进行甲基化修饰。

DNA 甲基化可以以表观遗传的方式标记顺式调控序列从而调节转录因子与DNA的相互作用,也有人说DNA甲基化是通过形成不活跃的染色质结构来发挥其作用的[11]。

真核生物染色质是一切遗传学过程的物质基础，染色质构型局部和整体的动态改变，是基因功能调控的关键因素。

染色体重塑是指染色质位置和结构的变化，主要涉及在能量驱动下核小体的置换或重新排列，它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基因转录装置和启动子的可接近性。

染色质重塑的发生和组蛋白N 端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白H3 和H4 的修饰。

修饰直接影响核小体的结构，并为其他蛋白提供了和DNA 作用的结合位点。

染色质重塑主要包括2 种类型: 一类是含有组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰；另一类是依赖ATP 的物理修饰，利用ATP 水解释放的能量解开组蛋白和DNA 的结合，使转录得以进行。

通常，DNA 甲基化与染色体的压缩状态、DNA 的不可接近性以及与基因处于抑制和沉默状态相关；而DNA 去甲基化、组蛋白的乙酰化和染色质去压缩状态，则与转录的启动、基因活化和行使功能有关。

这意味着，不改变基因本身的结构，而改变基因转录的微环境条件就可以左右基因的活性，或令其沉默，或使其激活。

1. 4 RNA调控早在1990年，研究人员就对两个小调控RNA（lin-4 和let-7）进行了描述，它们控制线虫幼体的发育时间。

这些最初被定义为lin-4 和 let-7的RNA和在蠕虫、苍蝇、人类发现的一系列RNA一起定义为microRNA。

后来证明在植物、绿藻以及病毒等中同样发现了小分子调控RNA。

在动物、植物、真菌中也发现了其他类型的小RNAs，小干扰RNA（siRNA）和Piwi-interacting RNAs（piRNA）就是两个例子。

miRNAs和这些小类型的RNAs不同，他们形成于转录后自身向后折叠，然后形成发夹结构；小RNAs形成于长发夹或者形成于缺乏双链结构的的区域。

总的来说，由于这些小调节RNA分子在没有基因编码序列的改变下能够改变基因和蛋白的表达，所以他们在表观调节中有着重要作用[9]。