4.2 儿童和青少年脑脊液中利奈唑胺药代动力学
Байду номын сангаас
脑膜炎炎症存在对利奈唑胺渗透入 CSF 无重要影响，利奈唑胺治疗浓度较宽，CSF 中浓度
和血浆中游离浓度相似。利奈唑胺 AUC/MIC 值 80-120 和 T>MIC 值大于 80%或 Cmin 值/MIC
值的 4-5 倍可获得最大(杀菌)治疗效果。Antonello 给儿科患者采用不同的给药方法：
死因子生成。已证实地塞米松对儿童流感嗜血杆菌及成人肺炎球菌脑膜炎有益。肺炎链球菌：
青霉素耐药 MIC ≥2 µg/ml 时，万古霉素+头孢曲松或头孢噻肟。青霉素耐药 MIC ≥4 µg/ml 时，
推荐万古霉素联合美罗培南。脑外科手术推荐万古霉素联合头孢吡肟或头孢他啶，备选万古霉
素联合美罗培南。对于多重耐药革兰氏阳性菌全身性感染治疗，建议耐万古霉素金黄色葡萄球
3 中枢神经系统革兰氏阳性菌感染的指南推荐
2014 加拿大儿科脑膜炎治疗指南推荐儿科中枢神经系统感染的经验性治疗（血液和脑脊
液培养期间）推荐：头孢曲松或头孢噻肟，不使用万古霉素，如果有当地的流行病学证据表明
肺炎链球菌对第三代头孢菌素耐药，可使用万古霉素。肺炎链球菌中枢神经系统感染时青霉素
耐药最低抑菌浓度≥0.12
菌者，首选达托霉素，备选利奈唑胺。耐万古霉素肠球菌者，无明确有效治疗，使用达托霉素，
备选利奈唑胺。
4 利奈唑胺儿科患者中的药代动力学研究
美国 FDA 批准的在儿科患者中利奈唑胺的适应症包括肺炎、皮肤和软组织感染和万古霉
素耐药的屎肠球菌感染。FDA 未批准用于导管相关血流感染和导管部位的感染。仅用于确定
表 1 万古霉素和利奈唑胺特点比较
药物 理化性质
特点 万古霉素 亲水性，分子量 1486，强酸弱碱盐。
抗菌谱
MRSA 一线 导管相关感染 一线
正常脑脊液
浓度极低
炎症 CSF/血中浓度比 7.1%-68%
利奈唑胺
分子量小 337.35，电荷中性；两性化合 物。 MRSA、凝固酶阴性葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素凝固酶阴性的葡萄糖球菌 能透过血脑屏障 脑脊液中药物浓度差异大
或高度怀疑革兰氏阳性敏感菌的治疗，以减少耐药菌。脑室腹膜分流感染儿科患儿的 CSF 中
利奈唑胺的浓度个体差异大，不能获得或维持一致的治疗浓度，因此，不推荐利奈唑胺作为儿
科中枢神经系统感染的经验治疗。
4.1 利奈唑胺可以很好的进入 CSF 中？
n 诊断
年龄
病原菌
临床 治疗时间 不良反应
4 脑室炎 5 脑室造瘘感染
1.07mg/L（0.06-9.13），平均 CSF：血浆浓度 0.08(0-0.66)，2 例葡萄球菌 CSF 感染的儿童，给
药间隔末的万古霉素 CSF 浓度 CCSF（1.15 和 9.13mg/L）远大于最低抑菌浓度 MIC (0.75 and 1mg/L)。
1 例表皮葡萄糖球菌感染患儿给药 5h 后的 C CSF (0.06 mg/L)低于 MIC (2 mg/L)[9]。
17M, 7M 20M, 7M 早产儿
屎肠球菌 屎肠球菌
治愈 28D, 25D 无
28D, 21D
治愈 14-16D
无
在无炎症的脑膜，利奈唑胺 CSF 中的浓度为血浆浓度的 70%，Dotis J 等研究发现，利奈
唑胺在 CSF 中谷浓度为 1.5–7.0
mg/L 和 CSF/血浆浓度比为 0.8–17.0。通常利奈唑胺对于
过去的 20 年里，新型抗生素和多重耐药菌株之间的矛盾越来越严重，为了达到治疗目标， 药物的选择基于他们在脑脊液中的处置过程，受药物本身物理化学性质的影响。由于万古霉素 在治疗一些多重耐药的革兰氏阳性菌株中枢神经系统感染较难在脑脊液中达到有效治疗浓度的 临床效果不理想，临床可能需要使用利奈唑胺，但利奈唑胺的适应症无用于中枢神经系统感染 的适应症。因此，评估其药代动力学/药效动力学参数，在剂量和时间依赖性或浓度依赖杀菌 模式的基础上，仍然是临床研究和药物实践的重要方面[1]。尽管国外指南和药物手册都推荐在 儿科中枢神经系统革兰氏阳性菌感染中推荐万古霉素的剂量为 15mg/kg/次，Q6h，但是在临 床实践中临床医生由于对万古霉素肾毒性和引起肝酶升高的不良反应的担忧，按说明书中推荐 的 40mg/kg/天，分次 Q6-8h 给药，常常达不到有效的血药浓度，更达不到在中枢神经系统感 染时所需要的更高的血药浓度（15-20mg/L），因此治疗的结果往往不好，转而使用利奈唑胺， 但是利奈唑胺治疗中枢神经系统感染属于超适应症用药，临床医生常常陷入两难境地。因此， 万古霉素在治疗儿童该类感染时的剂量如何及其在 CSF 和 CSF/血浆的浓度如何？万古霉素和 利奈唑胺相比是否在治疗该类疾病时有无优势，则是尚待进一步研究的问题。 1 药物透过 BBB 屏障的影响因素
10mg/kg，静脉，Q12h，3 天和 Q8h，2 天，利奈唑胺渗透进入脑室 CSF 的量分别为 CSF/血浆
总 AUC12=0.98 和 CSF/血浆总 AUC8=0.95，相似，平均 Cmin 分别为 1.26 mg/L (Q12h) VS 1.94mg/L(Q8h)[6]。
4.3 利奈唑胺在婴儿、儿童感染患者中的研究
例，治愈率 100%，15 例未发生不良反应，1 例未报到不良反应[8]，见表 2。
造瘘时
表皮葡萄球菌
平均 16D 溶血性葡萄球菌
1 脑室炎脑膜炎 6W
屎肠球菌
治愈 35D
无
2 脑膜炎
6M, 17M 凝固酶阴性
治愈 未报到
无
葡萄球菌、
10D
溶血性孪生球菌
2 硬脊膜
4Y, 15Y
MRSA 链球菌
治愈 24D,38D 无
µg/mL，以及头孢曲松或者头孢噻肟敏感，最低抑菌浓度
≤0.5µg/mL，推荐头孢曲松或头孢噻肟。青霉素耐药最低抑菌浓度≥0.12 µg/mL，头孢曲松或 头孢噻肟中度或完全耐药，最低抑菌浓度≥1.0 µg/mL，推荐头孢曲松或头孢噻肟以及万古霉素，
万古霉素需咨询感染疾病专家，两种情况均可备选美罗培南。万古霉素可用于治疗头孢曲松或
一项在利奈唑胺在婴儿、儿童感染患者中的应用-前瞻性多中心研究，该实验分为<2 岁组
和≥2 岁组利奈唑胺 10mg/kg，Q8h；>11 岁 600mg，Q12h。结果显示，治疗 28 天和短期疗程
相比，总体的不良反应发生率相似（30.8% VS 28.6%, P=0.84），2 岁的儿童接受利奈唑胺疗程
利奈唑胺和万古霉素治疗儿童中枢神经系统
耐药革兰氏阳性菌感染的研究进展
【摘要】 中枢神经系统感染时，临床和微生物学治疗的成功在于在脑脊液中快速获得杀菌浓 度。由于年龄的限制，儿童发生中枢神经系统感染，可选择的抗感染药物较少，尤其是多重耐 药革兰氏阳性菌株感染时，万古霉素常常作为一线选择药物。万古霉素透过正常脑脊液的比例 很小，脑膜炎时可透入血脑屏障（Blood–brain barrier，BBB），但其 CSF/血浆浓度比个体差异很 大（0-0.66），而利奈唑胺透入血脑屏障则基本不受脑膜炎症的影响，CSF/血浆浓度比最高可 达 0.8。因此，评估万古霉素和利奈唑胺治疗儿童中枢神经系统感染的临床效果和不良反应仍 然是重要的研究方面。 【关键词】万古霉素；利奈唑胺；多重耐药革兰氏阳性菌；儿童
Marroyln 等评估了儿科复杂感染患者中万古霉素剂量，研究纳入 1 月-18 岁儿童 75 例，
平均年龄 4.2±3.9 岁，体重 17.0 ± 11.2 kg，万古霉素 15mg/kg/次，Q6h。结果发现仅有 5 个(6%)的
患儿初始谷浓度达到 15-20mg/L，1.0-5.9 岁组与其他年龄组相比，更不太可能达到 (P=0.041)。
者头孢噻肟耐药的患者[3]。
热病 44 版推荐对于脑脓肿，MRSA 感染时使用万古霉素，否则推荐头孢曲松或头孢噻肟
联合甲硝唑。脑膜炎：>1 月婴儿和儿童，头孢曲松或头孢噻肟+地塞米松+万古霉素。脑膜炎
时，地塞米松 0.15mg/kg，IV，Q6h，2~4 天。与首剂抗生素同时或稍提前使用，以阻断肿瘤坏
蛋白结合率 药代 代谢 动力学 消除
分布 给药方式
不良反应
55% <3% 肾小球滤过 分布广泛：心包、胸膜、腹水 口服吸收极少 静脉滴注 耳肾毒性 耐药菌株少
31% 肝脏代谢 从尿中排泄 组织浓度高，皮肤、软组织 口服吸收快完全,绝对生物利用度 100%，不需转换剂量 骨髓抑制引起 PLT 下降， 菌群紊乱 耐药菌株多
药物的物理化学性质影响药物透过 BBB，小分子药物，蛋白结合率低的药物和亲脂性化 合物易进入 CSF。蛋白结合率高的药物则依靠维持循环中药物浓度，从蛋白结合中解离出来。 其次，BBB 炎症反应时脑膜炎早期炎症反应可能甚至是温和的，脑膜炎症反应时，炎症介质 的释放打破 BBB 细胞间的紧密连接出现漏洞；CSF 流出阻力增加，CSF 生成和流出量比例减 少；促炎症释放因子作用下，流出转运蛋白，如 P-糖蛋白减少，药物自 BBB 流出减少，导致 脑脊液中药物浓度和滞留时间增加。而免疫抑制患者在整个感染过程可能很少或没有炎症应答， 导致药物渗透入 CSF 少。年龄也是影响药物透过 BBB 的重要因素，新生儿和老年患者中 CSF
性粒细胞减少(<1000/uL)，1 例血小板减少(<80000/uL)。结论：利奈唑胺对于治疗革兰氏阳性
菌和分支杆菌感染是安全有效的，不良反应是可逆和已知的，然而潜在的骨髓抑制不良反应应
加以注意，密切监测[7]。
Elena 等在 2010 发表的系统评价包括使用利奈唑胺治疗儿科中枢神经系统感染的患儿 16
下囊肿
1 脑脓肿
12Y
诺卡氏菌
治愈 56D