［作者简介］ 曹玉婷，女，硕士研究生，主要从事医药及医药中间体 合成研究。联系电话： 18502970763，E-mail： 228311654@ qq． com。 ［通讯作者］ 刘骞峰，男，高级工程师，主要从事医药及医药中间体合 成研究。联系电话： （ 029） 68669086，E-mail： liu． qianfeng@ xarlm． com。
图 1 泰地唑胺的结构式
2 构效关系 随着 唑烷酮类抗生素的发展，化学家们对该
类化合物的构效关系进行了一系列的研究。研究表 明［22］，环 A 和环 B 之间不应有基团。若在环 A 与 环 B 之间插 入 羰 基、磺 酰 基 或 亚 磺 酰 基 其 活 性 消 失［23］。 唑烷酮母核 5 位碳原子一般为 S 构型，Ｒ 构型则没有抗菌活性。C 环和 D 环与 23sＲNA 碱基 的相互作用可以获得更高的抗菌活性。因此，引入 了 D 环的泰地唑胺可与靶部位形成氢键，进一步稳 定药物与靶点的相互作用，在抗菌活性上则更胜一 筹。过去曾认为 C-5 位乙酰胺基甲基是 唑烷酮类 化合物保持抗菌活性的最好基团［24］，然 而，C-5 位 为羟甲基的泰地唑胺才对利奈唑胺耐药菌株表现 出了良好活性。这是由于 cfr 基因（ 氯霉素氟苯尼 考耐药基因） 的甲基化作用，通过空间位阻使得利 奈唑胺的乙 酰 胺 基 难 以 与 靶 点 结 合，从 而 导 致 耐 药性。泰地唑胺则以较小的羟基避免了甲基化导 致的空间位 阻，进 而 对 耐 药 菌 株 产 生 良 好 的 抗 菌 活性［25］。
泰地唑胺 利 用 磷 酸 化 的 前 药，泰 地 唑 胺 磷 酸 盐。显著改 善 其 在 水 中 的 溶 解 性，提 高 口 服 生 物 利用 度，同 时 掩 蔽 的 C-5 羟 基 从 与 单 胺 氧 化 酶 （ MAO） 作用。其磷酸基团易被血液磷酸酶裂解， 但不减弱抗菌效力［26］。结构式见图 2。
3 作用机制 唑烷酮类抑菌剂，主要通过抑制蛋白质的合
成发挥抗 菌 活 性。作 用 于 50S 核 糖 体 亚 基 的 23S rＲNA 基因组分的 V 域，抑制肽键形成过程中肽链 由 A 位点向 P 位点的结合，从而抑制 70S 复合物的 形成。并非像氯霉素和林可霉素通过与 P 位点结 合来抑制肽基转移酶。一些研究表明［27 － 28］， 唑烷 酮类抗菌剂与其他蛋白质合成抑制剂一样，可以减 少葡萄球菌和链球菌产生的某些毒素。 4 体外抗菌活性
然而，目前报道多为对泰地唑胺药理和临床方 面的研究进展。因此，有必要对其结构特征、构效关 系、作用机制、体外抗菌活性及化学合成方法作全面
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的综述，以期为进一步设计新的抗菌药物及合成途 径提供参考。 1 化学结构
泰地唑胺 为 第 2 代 唑 烷 酮 类 抗 生 素，已 于 2014 年 6 月 20 日 获 美 国 FDA 批 准 上 市，商 品 名 为： Sivextro（ 磷酸泰地唑胺） 。该药进入人体后，在 磷酸 酶 作 用 下 转 化 为 具 有 生 物 活 性 的 泰 地 唑 胺［20 － 21］。
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此外，在人类细胞系中完成的研究结果显示，泰 地唑胺细胞内浓度高，对细胞内金葡菌、单核细胞增 生李斯特菌及嗜肺军团菌的抗菌作用强于利奈唑 胺［33］。 5 化学合成方法
图 3 Stille 偶联合成泰地唑胺
图 4 化合物 6 的合成
但该路线存在以下几个主要问题： ① 实验过程 中需要用到繁琐的过柱纯化工艺。② 偶联反应收 率低仅为 26% 。③ 所用三氟乙酸银盐以及有机锡 化合物造价高昂且均属剧毒化合物，不但对环境造 成污染对人体也有极大危害。 5． 2 Suzuki 偶联反应 美国特留斯治疗学公司公 布的专利中报道了以 Suzuki 偶联反应合成泰地唑 胺的路线［35］（ 见图 5） 。从 3-氟-4-溴苯胺 7 出发，与
氯甲酸苄酯反应合成 8。8 在丁基锂条件下与硼酸 三异丙酯生成有机硼酸化合物 9。9 与 6 在钯催化 条件下发生 Suzuki 交叉偶联反应得到 10。最终，10 与 Ｒ-丁酸缩水甘油酯环合以 44． 9% 的总产率合成 泰地唑胺。该路线反应收率高，使用试剂成本低，反 应处理简单没有精馏、柱层析等繁琐操作，且制备过 程中未使用毒性大的有机溶剂及试剂，符合环保要 求，适合工业化生产。
图 5 Suzuki 偶联合成泰地唑期
该偶联还可通过化合物 8 与双联硼酸频哪醇 酯在 Pd（ dppf） Cl2 催化下生成硼酸酯化合物 11， 进而与 6 发生 Suzuki 交叉偶联得到 10 。其中 Pd （ dppf） Cl2 的使用与丁基锂试剂相比使得成本大
CAO Yu-ting，LIU Qian-feng，SHEN Ning，FENG Guang-jun，FENG Jian-jun （ Faculty of Science in Xi'an University of Architecture and Technology，Xi'an Ｒuilian Modern
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·综述·
抗菌药物泰地唑胺的构效关系及合成研究进展
曹玉婷，刘骞峰，沈 宁，冯光军，丰建军 （ 西安建筑科技大学理学院，西安瑞联近代电子材料有限责任公司，西安 710000）
［摘要］ 泰地唑胺是 2014 年于美国上市的第 2 代 唑烷酮类抗菌药物具有良好的抗革兰氏阳性菌作 用。本文对其结构特征、构效关系、作用机制、体外抗菌活性及化学合成方法进行来了全面的综述。
目前，大部分抗生素均出现了相应抗药性致病 菌株［5 － 6］，革兰阳性菌的耐药性问题尤为突出。如， 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MＲSA） 、耐青霉素和 红霉素的肺炎链球菌（ PＲSP） 、耐万古霉素金黄色葡 萄球菌（ VＲSA） ，以及大量多重耐药性菌株的不断 翻新和蔓延，使 得 临 床 上 可 用 抗 菌 药 物 非 常 有 限 ， 对人类健 康 造 成 严 重 危 害。因 此，攻 克 耐 药 性 细
［Key words］ tedizolid； structure-activity relationships； chemical synthesis
临床实践中经常遇到的急性细菌性皮肤及其附 属结构感染病例，通常由革兰阳性球菌所致［1］。该 类感染病原体多样、发病率高、情况复杂、病情多变。 严重感染时会出现心动过速、血压下降甚至危及生 命［2 － 3］。随着现代医学的发展，各种侵入性诊疗手 段增多及抗菌药物使用缺乏合理性导致感染源、感 染人群和感染途径大大增加［4］。
Electronic Chemical Co． ，Ltd． ，Xi'an 710000，China）
［Abstract］ Tedizolid as the second generation of oxazolidinones has been approved by the U． S Food and Drug Administration in 2014，which has good activity against Gram-positive bacteria． In this paper，the structural characteristics，structure-activity relationships，mechanism of action，in vitro antimicrobial activity，and chemical synthesis methods of tedizolid were reviewed．
泰地唑胺对于临床相关大部分革兰氏阳性病原 体具有抗菌作用，例如葡萄球菌、甲氧西林敏感的金 黄色葡萄球菌（ MSSA） 、酿脓链球菌、无乳链球菌、 肠球菌和凝固酶阴性葡萄球菌等。另外，该药抗菌 活性 强 于 利 奈 唑 胺。 包 括 通 过 染 色 体 编 码 23S rＲNA 或核糖体蛋白（ L3 和 L4） 基因突变对利奈唑 胺耐药的金黄色葡萄球菌［29 － 32］。对临床分离革兰 阳性菌的体外药效学研究显示，对于金黄色葡萄球 菌菌 株，泰 地 唑 胺 最 小 抑 制 浓 度 （ MIC ） 范 围 为 0. 125 ～ 0. 5 μg·mL － 1 。进一步评价表明，对于 95% 的 MＲSA 菌株和 72% 的 MSSA 菌株具有 0. 25 μg· mL － 1 或更低的 MIC［31］。对于耐青霉素肺炎链球菌 体外敏感性结果表明，其 MIC 为 0. 125 ～ 0. 25 μg· mL － 1 ，MIC50 （ 抑制 50% 以上细菌生长的抗菌药物 浓度） 为 0. 25 μg·mL － 1 。在 MIC 90（ 抑制 90% 以上 细菌生长的抗菌药物浓度） 情况下泰地唑胺（ 0. 25 μg·mL － 1 ） 为利奈唑胺（ 1 μg·mL － 1 ） 的 4 倍。对于 葡萄球菌和肠球菌（ 包括 MＲSA 以及 VＲE） 的抗菌 后效应两者持续时间相似，但在抗菌后亚抑菌浓度 后效应方面利奈唑胺则略逊一筹。
泰地唑胺化学名称（ Ｒ） -3-（ 4-（ 2-（ 2-甲基四唑5-基） 吡啶-5-基） -3-氟苯基） -5-羟甲基恶唑烷-2-酮， 分子式： C17 H15 FN6 O3 。结构式见图 1。
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图 2 泰地唑胺、磷酸泰地唑胺、利奈唑胺结构式
［关键词］ 泰地唑胺； 构效关系； 化学合成 ［中图分类号］ Ｒ978 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2016） 09 － 1024 － 05
Progress in studies of tedizolid synthesis and structure-activity relationship