• （2）细胞内高H+对 Na+／Ca2+交换 蛋白的
•
间接激活
• （3）蛋白激酶 C（PKC）活化对 Na+ ／Ca2+
细胞内高Na+对 Na+／Ca2+交换蛋白的直接 激活
缺血
细胞内 ATP↓
钠泵活性↓ 细胞内Na+ ↑
+
缺血再灌注
细胞重新 获得氧、 营养物质
供应
激活钠 泵、Na+ /Ca2+交 换蛋白
缺血-再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury) 广西医科大学病理生理教研室
缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤 进一步加重的现象，称为缺血
－再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。
一、原因
• 1、组织器官缺血后恢复血液供应。 • 2、动脉搭桥术、溶栓疗法等血管 • 再通术后、心脏外科体外循环术、器 • 官移植及断肢再植术后等。
Na+向外转运 ↑， Ca2+运入
细胞。
细胞内高H+对 Na+／Ca2+交换蛋白的间接激 活
缺血
无氧代 谢
H+生成↑
组织间液、 细胞内pH↓↓
缺血再灌注
组织间液 H+ ↓↓，而 细胞内H+
跨膜H+ 激活Na+
浓度梯 /H+交换蛋
度差
白
C仍a2很+内高 继发性激活 H+外流↑
钙流超↑载
Na+ /Ca2+ 、 Na+内
pa用ra低do氧x）溶液 灌注组织器 官或在缺氧 条件下培养 细胞一定时 间后，再恢 复正常氧供 应→组织及
）
缺血-再 灌时，迅 速纠正缺 血组织的 酸中毒， →反而会 加重缺血
一、自由基的作用 二、钙超载 三、微血管损伤和白细胞的作用
一、自由基的作用
（－）自由基的概念与类型 概念： 自由基（free radical）是指在外层
交换蛋白
流↑
去甲肾上 腺素
H
Ca2
+
+
α1
PIP2
Gq PL
C IP 3
Na
D
+
G PK
3Na +
Ca2
Ca2 C
+
+
肌
肌 丝
蛋白激浆 网酶C对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活
2．生物膜损伤 （l）细胞膜损伤
通透性↑ ；离子分 布异常。
• （2）线粒体及肌浆网膜损伤
线粒体及肌浆网膜损伤
缺血再灌 注
成
• ④减少ATP生成 • 蛋白质功能抑制 • 破坏核酸及染色体
1.膜脂质过氧化作用增强 (enhanced lipid peroxidation of membrane)
(1) 破坏膜的正常结构
膜脂质 过氧化
膜不饱和 脂肪酸
不饱和脂肪酸/ 蛋白质比例失调
膜通透性 Ca2+内流
膜液态性 流动性
(2) 间接抑制膜蛋白功能
自由 基损 伤、 膜磷 脂分 解
肌浆网 钙泵 膜损伤 功能
抑制 胞浆钙浓度↑
肌浆 网摄 钙↓
线粒体 膜损伤
ATP 生成
↓
细胞膜、 肌浆网钙 泵能量供
应不足
(二) 钙超载引起缺血－再灌注损伤的机制 (Mechanism of ischemia-reperfusion injury
induced by calcium overload)
细胞色素氧化酶系统功能失调
再灌注 + O 2
氧自由基↑ SOD↓
• 4、 儿茶酚胺的自身氧化
缺血缺氧 儿茶酚胺
再灌注
O + 氧化产物 2
氧自由基
调节作 用
（三）自由基的损伤 作用
• 膜脂质过氧化（lipid peroxidation）↑ • ①破坏膜的正常结构 • ②间接抑制膜蛋白功能 • ③促进自由基及其它生物活性物质生
H2O
活性氧生成反应式
（二）氧自由基生成↑的机 制
• 1、黄嘌呤氧化酶的形成↑
2、中性粒细胞
3、线粒体
4、儿茶酚胺的自身氧化
1、黄嘌呤氧化酶的形成↑
ATP→ AD →AM
缺 血 期
P腺嘌呤P↓ 核苷 黄嘌呤脱氢酶(XD)
次黄↓ 嘌 呤核苷
Ca Ca2+依赖性 2+黄嘌呤蛋氧白化酶酶
次黄嘌↓ 呤
(XO) 黄嘌呤+ O●+2H2O
核酸碱基的羟化，DNA的断裂 染色体的断裂
二、钙超
载
•
各种原因引起的细胞内钙含量异
常↑并导致细胞结构损伤和功能代谢障
碍的现象称为钙超载（calcium overload
）
（－）细胞内钙超载的机
制
• 1． Na+／Ca2+交换异常
• （l）细胞内高Na+对 Na+／Ca2+交换 蛋白的
•
直接激活
1.线粒体功能障碍
线粒体 摄Ca2+
消耗ATP 抑制氧化 磷酸钙↓ 磷酸化 ATP
2.激活磷脂酶
(+) Ca2+
磷脂酶
膜磷脂分解
再
O
O
X2
灌
2
2O
注
尿 + O●2+ H2
期
酸
O2 OH●
2、中性粒细胞 NADP H
NADH
正 常
组
PMN吞 噬↑：
氧化 氧自由基
O2 酶
↑
杀灭病 原
微生物
织 缺 血
趋化因子 PMN↑ 氧自由基 细胞损
(C3、白三 烯等）
O 再灌2 注
↑↑
伤
呼吸爆
发或氧
爆发
3、线粒体
缺血缺氧 ATP↓ 线粒体内Ca2+↑ 线粒体功能受损
膜脂质之间交联
(-) 钙泵、钠泵 Na2+/Ca2+交换蛋白
胞内Na2+、Ca2+
钙超载、细胞肿胀
(3) 促进自由基及其它生物活性物质生成
膜脂质 (+) 磷脂酶C 膜磷脂分解 过氧化 磷脂酶D
花生四烯酸
脂氧合酶
环氧合酶
过氧化物
OH.
前列腺素内过氧化物
白三烯 (4) 减少ATP生成
自由基
TXA2
PG
二、影响因素 •
• l. 缺血时间
• 2．侧支循环
• 3．需氧程度
• 4．再灌注条件：压力、温度、酸碱 度、
•
钠离子、钙离子
缺血-再灌注损伤的现象
钙反常
（
calcium paradox ） 预先用无
钙液短暂
灌流后，
恢复正常
含钙溶液
灌流，导
致细胞外
氧反常
pH反常
（oxygen （pH paradox
2.导致蛋白质变性和酶活性降低 (protein
denaturalization and decreased activity of enzymes)
二硫键形成 蛋白质交联 脂质-蛋白质交联 脂质-脂质交联 蛋白质-胶原交联
二聚体，大聚合物
3.引起DNA断裂和染色体畸变 (DNA
disruption and chromosome aberration)
电子轨道上含有单个不配对电子的原 子、原子团和分子的总称。
类型：1．氧自由基(O2. 、OH ·) 2. 脂性自由基 (L ·、LO ·、LOO ·) 3．其它如氯自由基（Cl ·）、甲基自
由基（CH3·）和一氧化氮等。
e-
e- +2H+ e- +H+ e- +H+
O2 O●2
H2O2 OH H2O