质量管理文件(偏差、变更、质量风险、纠正和预防措施)培训资料（一）偏差处理管理制度一、目的为了对本公司生产活动中发生的偏差(即与批准的指令或规定的标准的偏离)做调查和处理，特制定本程序。

二、范围本程序包括，但不仅是限于下列本公司生产活动中发生的偏差：1、生产操作中的偏差；2、对生产工艺规程中规定的时间限制的偏差；3、收率的偏差；4、中间体、半成品、成品在符合规格标准上的偏差（即不合格）；5、每批原料收发平衡帐的偏差；6、验证中的偏差；7、仪器校验中相对于合格校验标准的偏差；8、任何偏离规定程序的情况（包括厂房、设施等硬件）；9、投料过程的偏差；10、检验中的偏差11、任何与生产有关的与SOP不一致的行为。

三、责任本公司所有参与生产活动的员工四、内容1、偏差处理当发现偏差时，当事人或检查人应立即对有关偏差进行记录（如批记录中的偏差栏）并报告主管领导如：班组长、车间主管（和现场QA），必要时终止偏差；当事人和主管领导（和QA）首先应对偏差进行初步分析判断，分析偏差是否可能对产品质量造成影响或影响程度。

填写“偏差评估单”并通知QA，由QA对偏差进行充分的评估确定2、偏差评估QA主管按“偏差评估单”对偏差进行评估，决定偏差性质、涉及的方面、等级、是否需要进行调查及是否需要通知相关方，由质量部经理审核并提出相关意见。

若评估为重大偏差，则需生产副总审核并提出意见；若为成品的重大偏差则需总经理审核并提出意见2.1由偏差的性质分类偶发事故－由操作人员无法控制的因素所造成的无法符合已批准的指令或规定的标准；计划性偏差－操作人员经主管批准而作出的有依据的变更；无意偏差－操作人员不知晓或没识别的疏忽或错误；2.2评估偏差涉及的方面：如：涉及设备/设施，文件/记录等。

2.4评估偏差是否需要调查2.4.1所有偏差必须进行调查，而其整改也可以作为调查的一部分。

2.5偏差是否通知相关方严重违反GMP原则和有关药事法规的偏差及可能对相关单位造成影响的偏差需第一时间通知相关方，可用书信、传真或email等的方式，详见附件。

偏差处理后需将“偏差处理单”及必要的相关记录以email的形式汇报相关方，并提供相关方要求提供的其他相关于偏差的材料。

2.6对其他的相关项目进行评估。

3、偏差的调查及处理3.1重大偏差的调查及处理3.1.1重大偏差（A级）的初步调查由偏差出现的部门进行调查，并由现场QA确认。

调查的过程因随偏差的涉及的方面而异，可按下列部分或全部项目（但不限于此）进行调查：•观察偏差的现象•查阅必要的操作记录（如：批检验记录，中间控制记录，中间体和成品的生产批记录等）；•查阅有关设备的使用、校验、保养及维修记录；•查阅供应商的信息；•检查资源的分配情况及其可靠性；•了解操作者对程序的知晓和熟练程度；•了解同样的偏差以前是否发生过；•检查有关管理规程、操作程序或空白记录描述的清晰和准确度；•其他。

在满足了下列两个条件后，调查才能作结论，否则调查应持续进行：•偏差的起因以及纠正和预防措施已确定；•对成品、或原料、或过程等的影响已确定，且对成品质量会造成什么样的风险进行了评估。

3.1.2重大偏差的调查处理偏差出现部门需根据调查的情况建议整改和/或预防的详细措施，由QA、质量保证部经理及其他相关部门领导做出相关的整改意见；由生产副总提出处理意见，并安排整改/预防实施负责人及实施日期等。

若是最终成品出现的重大偏差则需总经理批示。

由实施负责人按照整改的计划或意见进行整改，并记录整改的过程、结果或结论。

处理完成后由现场QA进行整改的确认。

3.1.3偏差的评价QA主管、质量保证部经理、生产副总对偏差进行评价。

若是最终成品出现的重大偏差则需要总经理对偏差进行评价。

在偏差最终做评价时，质量保证部有责任确保：•所有文件均齐全；•各种偏差记录已完成，并且由QA签名；•纠正和预防措施以及后续行动已签署，并完成或正在进行；3.2需要调查的一般偏差（B级）的处理3.2.1由偏差发生部门按照3.1.1进行调查，并列出调查的过程及结果，QA进行确认。

3.2.2由偏差发生部门根据调查的情况建议整改和/或预防的措施，由QA确认整改的计划并提出意见，并确认整改的结果，最终对偏差作出评价。

3.3不需要调查的一般偏差（B级）和轻微偏差（C级）的处理（二）变更控制管理制度一、目的•销售部门负责向产品销售客户提供变更的有关信息。

•药政部负责向药监部门或其他注册国药政部门及持有相关DMF资料的客户相关信息的提供。

建立变更控制系统，以保证产品生产的各个环节的相关变更得到及时运行、批准、回顾和记录。

以确保：产品适用于预定的用途；质量可靠，并且符合注册标准；应满足所有的法规要求。

二、范围任何可能影响产品质量或重现性的变更都必须得到有效控制，变更的类型包括但不仅限于如下所列：• 原辅料的变更• 标签和包装材料的变更• 处方的变更•生产工艺的变更•生产环境（或场所）的变更•质量标准的变更•检验方法的变更• 有效期，复验日期，贮存条件及稳定性方案的变更• 验证的计算机系统的变更• 厂房、设施的变更•公用系统的变更• 产品品种的增加或取消• 清洁和消毒方法的变更•其他三、责任1、总体职责：变更通常由变更发起部门提出：•供应商的变更由采购部提出• 生产工艺、处方的变更，清洁和消毒方法的变更由生产部提出•厂房，设施，公用系统，设备等的变更由工程设备部提出• 质量部（QC）负责对质量标准、检验方法等变更的提出，以及对所有变更数据的检验分析支持。

•质量部QA对二、范围内所有变更的审核。

•质量部经理负责对所有变更的批准。

2、具体职责：2.1变更申请部门：• 向主管部门提出变更申请；• 负责提供变更申请所需的支持性材料；• 变更批准后，实施变更前培训及执行变更；• 变更实施后的跟踪；• 收集相关的数据并送质量部归档。

2.2变更所属系统主管部门：• 组织相关部门人员进行变更前的对比试验及评估；• 填写评价报告；• 负责变更项目的审批；• 变更批准后，监督执行部门进行变更的实施；• 组织进行变更实施后的再评价。

2.3质量部（QA）：• 审核评定变更申请的类型（微小变更、一般变更、重大变更）；• 参与变更的评估；• 审核变更项目；• 监督变更的实施过程及确认变更后的跟踪；• 变更相关资料的归档保存；• 批准变更。

2.4主管质量、生产技术、设备等的部门经理：• 参与变更评估；• 进行所管理系统的变更的审批；• 总经理最终批准重大变更实施。

3、对于所有需要在药品监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前，该变更不能正式实施。

4、变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。

四、内容1、变更控制的定义：变更控制是由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。

其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录。

2、变更的分类2.1、重大变更（A级）：对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，并需要主要的开发工作（如：稳定性试验、对比试验和再验证等）以确定变更的合理性。

一般包括下列内容：•生产工艺发生重大变更；•生产使用的起始物料和关键原料的改变；包括关键供应商的变更及规格的变更；•溶媒的改变；•批量超过原来十倍以上的变更；•关键生产设施和设备、仪器的改型、增加或转移；•直接接触药品的包装材料的变更；•处方、药品有效期变更；•生产关键工艺条件超出容忍度之外的变更（经过试验证明或中小试生产工艺验证）；•关键原辅料、中间体、成品以及过程产品的分析方法作重大的增补、删除或修改；•产品质量标准的变更；•可能对产品杂质产生影响的变更•生产场地的变更（生产工艺不发生变化）；•新增药品规格变更；•生产工艺中一般变更引起的杂质档案或产品理化性质方面的变更；•其他对中间体或成品质量有较大影响的变更。

2.2、一般变更（B级）：指对产品的质量、性能、生产技术水平可能产生一般影响的变更。

一般变更主要包括但不限于下述内容：•关键工序进行的同类型或相似的设备的变更；•生产非关键工艺条件和参数的变更，如原辅料、加料顺序的改变、关键工艺参数容忍度之内的改变等；•工艺控制参数变更至更严格的范围或采用新的准确度更高的中间体检验方法；•辅助包装材料的变更；•印刷性包装材料的变更；•生产辅助设备（动力中心、计量器械）的变更；•生产及质量管理用的计算机软件的变更；•产品的仓储条件及运送方法等的变更；•生产非关键原料供应商的改变（对杂质不产生影响）；•原材料、中间体、成品以及过程分析的分析装置的变更；•生产批量是原来十倍以下的增加或减少（仅限于减小或扩大生产的变更，如使用不同大小的设备）；•物料质量标准中新增加检验参数以及所增加检验项目的检验方法的变更或替代；•其他对产品生产技术水平产生影响的变更。

2.3、微小变更（C级）：是指规定变更范围对质量没有影响的变更，用验证结果支持过程或确认的变更，没有影响或影响甚微，但对质量与变更前有等效性的变更。

微小变更主要包括但不限于下述内容：•生产工艺过程中检测项目的增加；•由于药品各药典或国家标准升级改版而进行的更改；•修改非关键原料的分析方法；•公司机构和人员的变化；•缩小参数限度；实验过程微小变更；•设备备件的更换；•质量保证体系等同或升级的变更；•其他不涉及产品质量的生产过程中的参数或质量标准的轻微调整。

•撤销供应商2.4、涉及注册的变更：超出目前注册文件的描述，需要报告或报送药品监督管理部门批准的变更。

2.5、不涉及注册的内部变更：注册文件中无描述或在注册文件描述的范围内，无需报送药品监督管理部门批准的变更。

2.6、永久变更：批准后将长期执行的变更。

2.7、临时变更：因某种原因而做出的临时性改变，但随后将恢复到现有状态。

3、变更处理程序任何变更都应经过如下程序：♦变更申请♦变更评估♦变更批准♦跟踪变更的执行♦变更效果评估♦关闭变更3.1、变更的申请部门申请变更需填写变更申请/评估表（见附件），变更申请包括但不限于以下内容：•变更描述•变更理由•受影响的文件和产品•受影响的生产商、API的接收厂和客户等•支持变更的追加文件•行动计划•变更申请人和批准人的签名变更申请应先提交至质量部QA处进行编号、登记和审核，QA人员应负责审核变更申请文件的形式审查，即确保表格填写齐全，内容准确，所附资料完成，符合文件要求。

合格后交相关部门和人员间进行传阅和评估。

3.2、变更评估由QA与相关部门进行评估，评估变更带来的影响并确定采取的行动包括是否需要进行开发性的研究工作以确保变更在技术上的合理性。

这些开发性的工作包括但不限于以下内容：•稳定性研究•生物等效性研究•验证和（或）确认研究•小规模和（或）试验批生产并制定出预期可接受的评估标准，可接受的标准应根据产品质量标准、结合相关的验证、稳定性等制定，并应在研究方案中描述并经过质量和相关部门的批准。