白血栓 富含血小板 粥样硬化斑块破裂处
Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36.
白血栓形成的过程—血小板的粘附、聚集
Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36.
动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗
动脉血栓：
– + 阿司匹林
COX
TXA2
GPIIb/IIIa 激活
GPIIb/IIIa抑制剂:
纤维蛋白原 阿昔单抗 依替巴肽 替罗非班
Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res. 2007;100:1261-1275.
阿司匹林和氯吡格雷 是当前ACS患者最常用的抗血小板药物
CPACS （n= 2973 ） 住院期间的抗栓治疗现状
•
一项多中心、前瞻性研究，对中国18个省市51家医院的2973例因疑似ACS住院的患者进行调查，了解其治疗现状。
. Gao R, et al. Heart. 2008 May;94(5):554-60
当前抗血小板治疗存在的问题
阿司匹林
• 抗血小板效应相对较弱1
• 存在阿司匹林无应答或抵抗(5%-75%)，可导致不良预后2
替格瑞洛 (n=9,333)
氯吡格雷 (n=9,291)
替格瑞洛 HR (95% CI)
P值**
504 (5.8) 353 (4.0) 125 (1.5) 399 (4.5)
593 (6.9) 442 (5.1) 106 (1.3) 506 (5.9)
0.84 (0.75–0.95) 0.79 (0.69–0.91) 1.17 (0.91–1.52) 0.78 (0.69–0.89)
正常动脉
内皮功能紊乱
内膜增厚
粥样瘤形成
不稳定斑块
破裂后斑块
血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制
通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起 未阻 塞的 管腔 引起斑块破裂处GP IIb/IIIa介导的 纤维蛋白原交联性血小板聚集
GP IIb/IIIa 血小板
血栓 团块
纤维蛋白原
破裂的斑块
ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与 增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛 危险性相关的一组临床病状。
抗血小板治疗作用靶点
P2Y12 受体抑制剂： 坎格雷洛
氯吡格雷 elinogrel 普拉格雷 替格瑞洛 噻氯匹定 ADP
凝血酶PAR-1 拮抗剂：
E5555 vorapaxar 凝血酶
血栓素抑制剂:
阿司匹林 利多格雷 TXA2 S18886
PGE1
P2Y12
PDE3 抑制剂:
西洛他唑 双嘧达莫 AA PDE ↑cAMP GMP
1. 2.
Power RF, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012 Oct;10(10):1261-72. Billett HH.Cardiol Clin. 2008 May;26(2):189-201
ACS患者理想的抗血小板药物
氯吡格雷的药理学特性
需求
延迟起效 应答变异性大
环-戊基-三唑嘧啶
Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535 –544
替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶 (CPTP)，与 P2Y12受体可逆结合
新型P2Y12 受体抑制剂无需肝脏代谢激活
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛
前体
普拉格雷 氯吡格雷 小肠吸收 酯酶类
AT AT
Factor Xa TRA
GP IIb/IIIa 构象激活 血小板聚集 纤维蛋白 血栓
凝血酶
纤维பைடு நூலகம்白原
抗凝治疗
抗血小板治疗
动脉血栓主要是白血栓
不稳定 快速进展
Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36.
与红血栓不同，白血栓富含血小板
红血栓 成分 形成位置 红细胞、纤维蛋白 下游的血流缓慢区域
0.2
0.5
1
2
5
10
Higher Risk in Non-carriers
Higher Risk in Carriers of 1 or 2 Reduced-Function Alleles
Overall HR 1.57 95% CI 1.13-2.16 P=0.006
Mega J, et al. JAMA 2010;304:1821-30
新型P2Y12 受体抑制剂 较少受到CYP 2C19 基因多态性的影响
TRITON–TIMI 38研究
氯吡格雷 （0-15个月）
PLATO基因亚组
替格瑞洛 （0-12个月）
Mega JL, et al. N Engl J Med. 2009;360(4):354-362 Mega JL, et al. Circulation. 2009;119(19):2553-2560 Wallentin L. et al. Lancet. 2010;376(9749):1320-8
Lower Limit
0.614 0.518 1.066 2.321 0.589 1.120 0.893 1.112 0.966
Upper Limit
3.943 5.138 2.191 12.473 1.059 4.808 1.695 14.022 1.723
0.1
Hazard Ratio and 95% CI
40
20
安慰剂
0
0 .5 1 2 4 8 24
时间（h）
Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:2577–2585
遗传多态性对氯吡格雷反应变异性的影响
氯吡格雷
有限的吸收
小肠 吸收
10%
酯酶 90% SR26334 (无活性)
P-糖蛋白 (ABCB1 基因多态性)
血小板
cAMP
血小板活化/聚集
AC, 腺苷酸环化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 环磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷转运载体. 1.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:1964-1977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press. 5.van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164-172. 6.Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010;104:609-17. 7.Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723-727. 8.Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;19:5121-5126.
经肝脏CYP 代谢 活性代谢产物
小肠吸收
替格瑞洛无需肝 脏代谢激活， 直接起效， 不受CYP基因多 态性的影响
无活性代谢产物
经肝脏CYP 代谢 经肝脏CYP 代谢
Ca2+ 流出
颗粒分泌 血小板激活
Ca2+活化 血小板激活 抑制血小板聚集
血小板激活
Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411 –414 Giorgi MA, et al. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295
稳定血小板聚集
新型P2Y12 受体抑制剂较氯吡格雷600mg 更快速、强效抑制血小板聚集
ONSET/OFFSET研究2 （n=123例稳定性冠心病患者）
*组间相比:P<0.0001 100 * * IPA (%; 20 mM ADP) 80 * * 替格瑞洛180mg *
60 * *
氯吡格雷600mg
• 动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少
•
抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和急性 治疗
静脉血栓：
• • 静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少 抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗
Gross PL, Weitz JI. Clin Pharmacol Ther. 2009 Aug;86(2):139-46 Mackman N, et al. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):914-8. .
动脉管壁
ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形 成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床 综合征。
抗栓治疗靶目标：血小板系统、凝血系统
组织因子 阿司匹林 血浆凝血级联反应 血栓素A2 促凝血酶原 胶原
磺达肝癸钠
ADP 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 GP IIb/IIIa 抑制剂
LMWH 肝素 比伐卢定
血栓形成机制和临床抗栓策略
动脉粥样硬化是冠心病的病理基础
发生
LDL进入动脉壁 LDL被氧化 单核细胞浸润 内皮功能减退
发展
LDL进入动脉壁、被氧化， 内皮功能紊乱持续存在 泡沫细胞形成 SMC迁移，合成纤维组织 血管壁炎症，脂质核心形成
并发症
炎症加重，脂质核心增大 SMC和纤维组织减少 不稳定斑块形成，发生破裂 斑块破裂导致斑块内物质溢 出和急性血栓形成