3、致畸作用机理
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修 复之间的平衡。
三、药物发育毒理学
发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的整个过程。
1、发育毒性(developmental toxicity)
指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起 的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为: 生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下， 较正常的发育过程缓慢。 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某 种器官表现形态结构异常。
生殖发育也可称繁殖过程。
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用， 发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
第十二章 药物生殖和发育毒性作用
反应停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 –1961
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包 含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配 子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵 的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚 胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、 分娩和哺乳过程。
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕 率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动 物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育 （哺育成活率）以及断奶后发育情况等。
是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损 害作用的试验。
试验方法原则 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和 一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触 途径 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到 10只
功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代 谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。
胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化学物在 一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期 间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死 亡。
2、母体毒性作用与致畸作用关系 具有致畸作用，但无母体毒性出现。 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。 不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正 常生理稳态。 仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见 致畸作用。
DNA损害：X射线、丙烯酰胺、1,3-丁二烯、丝裂霉素 C、依托泊苷
蛋白质损伤（修饰使其不能参加生化反应）：甲氨蝶呤、 阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱
1.2 下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴： 促性腺激素释放激素 促性腺激素(黄体生成素) 雄激素
2、女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
断奶，给予受试物 F１交配
F２出生，每窝留８只幼仔 F２断奶，检查发育情况
观察指标： 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情 况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在， 对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供 参考
生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围 较为广泛和深远
生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外 源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、 妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方 法即为生殖毒性试验。
发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外 源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的 影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主 要为致畸试验。
2.1 卵细胞毒性
阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟 和排卵。如抗癌药--白消安。
2.2 卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉
2.3 生殖功能激素调节和相关毒性
下丘脑-垂体-性腺轴: 促性腺激素释放激素
（GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素及孕激素
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性作用。 2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或 功能畸形。
4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺
陷发生率明显增加的物质。
5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性
效应。
6、致畸指数 指药物等对母体的半
数致死量与最小致畸量之比。
二、药物生殖毒理生殖毒性的评价
1、男性生殖毒理学
精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统
1.1 精子发生易感性
精子的产生过程
特定靶位—睾丸内环境
与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的 损伤特别敏感。
药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能 或细胞呼吸。
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减 退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失 经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能 力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎 缩或坏死，精子数目减少。
3、生殖毒性的评价
外源化学物对生殖过程作用的评定主要 通过生殖毒性试验来进行。 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物 对性腺功能、发情周期、交配行为、受 孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断 乳后生长发育可能发生的影响。
试验方案
F０（断奶或出生８周）
给予受试物８到１２周
F１a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F１b
断乳后给予受试 物８到１２周
F２a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F２b
断乳后给予受试 物８到１２周
F３a
F３b
试验方案2
出生第８周给予受试物（F０） 第１６-１９周 雌雄交配 F１（每窝选留幼仔８只，雌雄各半）