• 遗传负荷（genetic load）
是指在一种物种群体中每一个携带的可遗传给下一代的有 害基因的平均水平。 突变负荷：是指由于基因的致死突变或有害基因突变产生 而降低了适合度，给群体带来的负荷。 分离负荷：是指由于杂合子（Aa）和杂合子（Aa） 之间的婚配，后代中必将分离而产生一部分适合 度降低的纯合子（aa），因而导致群体的适合度
突变作用的研究史
美国遗传学家。1911～1916年间，马 勒是摩尔根果蝇小组的一个重要成员，他的 主要工作是研究果蝇的遗传交换这是染色体 遗传学说的重要基础，其内容已概括在果蝇 小组成员合写的《孟德尔式遗传的机制》 (1923)一书中。1927年，他发现了 X射线 的诱变作用。这项研究结果不但有助于研究 基因的本质和基因如何控制代谢作用及个体 Hermann Joseph Muller 发育，有利于通过突变基因进行染色体结构 分析研究，而且在诱变育种发展农业生产方 (1890～1967) 面也有重要意义。
• 颠换 (transversion)嘌呤取代嘧啶；嘧啶取代嘌呤。
• 移码突变 (frameshift mutation) 指发生一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以 致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码， 并转译成为不正常的氨基酸。
• 基因突变的特点： 1 是具有一定发生概率的偶发事件；
• 致突变作用 (Mutagenesis) 外来因素（化学物）引起细胞核中遗传 物质发生改变的能力，且此种改变可随 细胞分裂过程而传递。
• 遗传毒性 (genetic toxicity) 指对基因组的损害能力，包括对基因组 的毒作用引起的致突变性及其他各种不 同效应。 • 致突变性 (Mutagenicity) 是精确的概念，指引起遗传物质发生突 变的能力，在一个实验群体中突变率可 以定量检测。 二者既有联系又有区别
2 其发生率可受内外环境影响； 3 具有可逆性； 4 具有可遗传性。
二、染色体畸变（chromosome aberration） 指染色体结构改变，它是指遗传物质大的改变。一 般可用光学显微镜检查适当有丝分裂中期的染色体 来发现。分染色单体型畸变和染色体型畸变。
结构异常:缺失 重复 倒位 易位
(deletion) (duplication) (inversion) (translocation)
是一种比较普遍的修复机制。 其过程是：切→补→切→缝 由专一性核酸内切酶催化，在离损伤处附近 切断；由DNA聚合酶在断口处进行DNA合成； 由5′核酸外切酶将损伤部位切掉；由连接 酶将新合成的DNA链与原来的链连接。 切除修复有核苷酸切除修复和 碱基切除修复两种。
核 苷 酸 切 除 修 复
碱 基 切 除 修 复
二、常见致突变试验
（一）细菌回复突变试验
• Definition: The Ames Test is named after its developer, microbiologist Bruce Ames. • It is a test that measures a chemicals mutagenic strength in a bacterial cell.
按生物学意义
致突变作用
缺失 重复 倒位：臂间、臂内 异位： 非整倍体 数目异常 多倍体
结构改变
染色体畸变
第三节 外源化学物致突变作用的 机制与后果
• 直接作用于DNA 染色体畸变 • 干扰有丝分裂 倍体 • 非遗传物质损伤 诱导基因突变和
诱导非整倍体和多
一、引起突变的DNA变化 遗传物质损伤
• (一) 碱基损伤 1. 碱基错配
3. 错配修复 (mismatch repair) 它可以识别并除去错配的碱基对。 4. 双链断裂修复 是一种耐受过程。 5. 交联修复 1）无误交联修复 2）易误交联修复 化学致突变作用的模式 损伤-〉修复-〉突变
二、遗传因素对致突变作用的影响
个体因素影响致突变作用有两个方 面，一是先天性，即遗传因素；二是后 天性，不同生活方式。
一、基因突变（gene mutation）
基因中DNA序列的改变。也称为点突变
（point mutation）
• 分类
按突变发生的原因：自发和诱发 按基因结构改变类型：碱基置换和移码突变 按突变的生物学意义：同义、错义、无义。
• 碱基置换 (base—pair substitution) 指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 • 转换 (transition)嘌呤互相取代；嘧啶互相取代。 • 对生物损害的后果取决于其在蛋白质合成过程中 错义和无义密码的多少。同义突变
第五节 观察外源化学物致突变 作用的基本方法
一、观察项目的选择
• 遗传学终点（genetic endpoint）：遗传学实验观 察到的现象所反应的各种事件。 • 遗传学终点分类： 共4类 1）基因突变；2） 染色体畸变；3）染色体组畸变；4）DNA损伤 • 遗传学实验配套原则：遗传学终点齐全；包括真 核细胞和原核细胞；生殖细胞和体细胞俱在；体 内实验和体外实验相结合，体外实验要有活化系 统。
降低。
(二) 体细胞突变
• 后果有肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及畸 形等，最受关注的是肿瘤。 • 突变在癌发生过程中的中心作用的重要 证据来自于癌基因和抑癌基因的分子生 物学研究。
第四节 机体对致突变作用的影响
遗传物质在所有物种中能世代相传的原因：
1）DNA执行高度保真的复制，对复制中的错误能 及时纠正，即通过修复而达到高度保真； 2）机体已进化有多种机制修复DNA损伤以保护亲 代DNA链，使其免受化学毒物的作用而发生改变。
2. 3.
平面大分子嵌入DNA链 碱基类似物的取代
（9-氨基丫叮）
4. 碱基的化学结构改变或破坏
（亚硝酸盐使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化脱氨、甲醛）
• （二）DNA链受损 1. 二聚体的形成 当细胞或机体受到紫外线刺激。 2. DNA加合物（DNA adducts）形成 活性化学物与细胞大分子之间通过共价键
2. 染色质与染色体
染色质：在间期细胞的细胞核中，由DNA、 组蛋白及少量的RNA组成。 染色体：在细胞分裂时，染色质螺旋化形成。
思考：染色体与基因的关系？ 3. 体细胞与生殖细胞
体细胞：多是二倍体细胞，含有两组完全相同的染色体，其 遗传损伤不会遗传给下一代。 生殖细胞：是单倍体，其染色体改变及突变可传给下一代。Leabharlann 染色体缺失及环状染色体的形成图
染色体插入和重复示意图
染色体的臂间倒位
染色体相互易位示意图
三、非整倍体和多倍体 (aneuploidy and polyloid) 细胞的染色体数目不同于正常的染 色体数目。 或称为基因组突变（genomic mutation) 即基 因组中染色体数目的改变 • 染色体数目异常以二倍体细胞为标准进行命 名。 • 非整倍体指增加或减少一条或几条染色体； • 多倍体指以染色体组为单位的增加。
二、基本概念
• 变异（Variation）生物体亲代与子代间 或子代个体间不同程度的差异。
产生原因：基因重组、基因突变、染色体成分 改变、细胞质变化。
• 突变（Mutation）遗传物质自身发生改 变及其引起的变异。分为自发突变和诱 发突变
• 遗传毒理学 (genetic toxicology) 属毒理学下属三级学科,是研究化学性和 放射性物质对机体遗传物质的损害作用 （致突变作用）及可能引起的健康效应。
机体修复DNA损伤的机制分为两大类：
损伤耐受机制和修复机制
一、DNA损伤的修复
1.直接修复 存在于多数生物体内，主要 依赖酶作用。 1）光复活（光裂合酶） 2）“适应性” 反应 鸟嘌呤O-6位被烷化，易造成碱基错配。 将鸟嘌呤O-6位甲基转给O-6甲基鸟嘌呤DNA甲基化转移酶，鸟嘌呤恢复正常。
2.切除修复 负责较大范围损伤的修复机制， 它是一个多步骤的修复过程。
人群出生发病率：1/700～1/900。如小头，枕部扁平，项厚，眼裂小，外侧上斜，内眦 深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。50% 合并先天性心脏病、消化道畸形、白血病等。
自发 按发生原因 诱发 转换 点突变
基因突变
按结构改变 移码突变 同义 错义 无义
颠换
1）与微管结合蛋白结合 2）非特异性地作用与微管，使其蛋白质变性 3）使微管失去定向能力
• 中心粒移动受阻
三、其他的改变
• DNA复制的高保真性 与DNA复制相关酶 类的损伤； • 修复 与DNA修复相关的酶受损。
四、突变的后果
(一) 生殖细胞突变
• 基因库（gene pool）
某物种在特定时期中能将遗传信息传递给下一代的处于生 育年龄的群体所含基因总和。
第一节 概述 一、突变作用的研究史
个性独特的三驾马车
斯特蒂文特 卡尔文· 布里奇斯 赫尔曼· 约瑟夫· 穆勒
摩尔根（1866—1945），美国著名遗传 学家，现代遗传学奠基人之一，提出了 遗传学三条基本定律中的基因连锁互换 定律，确立了基因作为遗传单位的基本 概念，并因此而获得1933年诺贝尔生理 学和医学奖。
三、遗传学基础
1. DNA与基因
A gene is defined biochemically as a segment of DNA (or,in a few cases, RNA) that encodes the information required to produce a functional biological product. From .L .Nelson, M.M.Cox, Lehninger Principles of Biochemistry,
Rosalind Franklin
• 1969年，Hollaender主持下在美国成立了环境 诱变剂协会(Environmental mutagen society,EMS)。 • 遗传毒理学形成为独立学科。 • 国际癌症研究中心(IARC)证明人类癌症约有 90%与化学物(包括药物)有关，并明确指出致 癌剂中90%也是致突变剂。 • Ames方法的建立和应用，在环境致突变物和 致癌物的筛选方面取得了很大进展。