化疗药物引起得肝损伤
肝脏就是药物体内代谢得主要场所,在进行抗肿瘤治疗中,化疗药物、止痛药、造影剂以及控制感染而使用得抗生素等,均可能对肝脏产生不同程度得影响,严重得可以致死。

本文主要阐述化疗药物引起得肝损伤。

一、药物与肝脏
药物尤其就是口服药物,经消化道吸收后,通过酶得作用,由脂溶性药物转变为极性强得水溶性化合物,然后再从胆汁或尿排出体外。

有得药物则不被转换成极性化合物,在肝脏中直接裂解或灭活。

药物得代谢大部分就是由肝细胞中得内质网完成得,已知主要有两个酶系统对药物代谢起反应。

其解毒机理如下:①氧化解毒作用,系混合功能氧化酶系统参与脂溶性药物得羟化过程。

这些氧化过程主要通过细胞色素P460来进行;②结合解毒作用,系药物代谢酶参与得结合反应。

含有羟基、羧基、氨基或硫氢基得脂溶性化合物,其氢原子被大分子得水溶性部分替换而消除药理活性,并使其具有更大得水溶性,从而利于排泄。

此外,在肝脏得种种酶系得参与下,药物还可能与硫酸、各种氨基酸结合解毒或乙酰化与甲基化而解毒;③氧化与结合解毒。

有些药物需经氧化及结合两种反应方能解毒。

二、损肝药物及发病机理
抗肿瘤药物引起肝损伤,大体可分为两个方面:一就是药物对肝脏得损伤,即本质性肝中毒,二就是患者特异体质。

本质性肝中毒系药物对大多数人均有肝毒性作用,就是能预测得中毒。

这类肝损伤又可分为直接肝损伤与间接肝损伤两型。

直接肝损伤得药物属原浆毒,不仅致肝损伤,还可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。

肝脏损伤就是全面得,可呈小叶或区域性坏死,伴有脂肪变性等。

用药后发病率高,肝损伤与用药剂量成正相关,潜伏期短。

对肝脏有直接毒性得化疗药物有:氨甲喋呤、硫唑瞟呤、环磷酰胺、5一氟尿嘧啶、苯丁酸氮芥、甘露醇氮芥、卡氮芥、氮芥、亚硝脲类、阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶、米托蒽醌、放线菌素D、光神霉素、丝裂霉素等。

间接肝损伤得药物干扰肝细胞正常代谢得某些环节,如抑制酶得活性或某一分泌过程等。

肝脏病变得变异大,可类似肝炎样病变、胆汁淤积或混合性病变。

用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。

发病率高,其损伤与用药剂量有关。

间接肝细胞损伤型又可分为细胞毒型与淤胆型。

细胞毒型主要就是选择性干扰肝实质细胞代谢得某一环节,而影响蛋白合成,引起肝脂肪变性。

淤胆型主要就是干扰胆红素向胆小管排泌或
肝摄取胆红素,黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。

对肝脏有间接毒性得化疗药物有:6一巯基嘌呤、博莱霉素、阿霉素、阿克拉霉素、乙亚胺、己烯雌酚等。

与特异体质相关得肝脏损伤,仅发生于对药物特别敏感得患者,其发病率低,潜伏期长,损伤与用药量无关,故又称为不可预测性肝损伤。

抗肿瘤药物性肝损伤以本质性肝中毒最为常见,因特异体质所致得肝损伤较为少见。

与特异体质有关得药物主要有白消安与甲基睾丸酮等。

顺铂、卡铂对肝脏毒性得机理尚未确定。

化疗多为联合用药,所以其肝损伤也多为数种药物综合毒性得结果。

三、临床表现
抗肿瘤药物引起得肝损伤在出现临床症状前多数有潜伏期,时间视药物得种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素而定。

有得与给药途径有关,一般来讲静脉给药较口服给药得潜伏期短。

临床表现差异很大,绝大多数患者没有自觉不适,但轻重不等得化验室酶学异常相当多见。

如果出现临床症状,可因肝损伤得类型与程度不同而异。

以肝细胞损伤为主时,表现类似病毒性肝炎,有食欲不振、乏力、恶心、轻度黄疸,肝脏轻度肿大伴有触痛与叩击痛。

严重者可出现重症肝炎样表现,发生出血倾向、腹水、肝性脑病。

对症处理后需较长时间才能恢复。

以淤胆为主得称为药物性黄疸。

单纯淤胆患者起病较为隐匿,常无前驱症状或仅有转氨酶升高,停药后很快消失,通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。

淤胆伴炎症型患者则呈淤胆型肝炎样表现,常有发热、畏寒、恶心、腹痛与皮疹等前驱症状,随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅与肝肿大伴有压痛等。

瘙痒可在黄疸前出现。

黄疸一般在停药后1～4周内消失,少数可持续3个月以上。

长期应用对肝脏损伤较大得化疗药物,可引起慢性肝病,表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化与肝硬化症状。

患者亦可出现肝外表现,如药物性肺、心、肾等损伤得症状。

四、诊断与鉴别诊断
诊断标准:①应用抗肿瘤药物后出现肝损伤症状;②血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常,胆红素升高其中以直接胆红素升高为主;⑧肝炎病毒标志阴性,或用药前肝功能正常,用药后出现异常而排除其她原因者;④再次化疗时重复出现肝损伤;⑤外周血中嗜酸性粒细胞升高;⑥肝活检有淤胆或肝细胞损害得病理改变。

药物性肝损伤要与病毒性肝病相鉴别。

药物性肝损伤有明确用药史,停药后肝损伤可很快好转,血清学检查肝炎病毒感染标志可能阴性。

而病毒感染性肝病除有流行病学史与血清肝炎病毒感染标志阳性外,临床症状好转较慢,且易转为慢性化。

鉴别有困难时,肝穿刺活检可明确诊断。

鉴别诊断中尚需注意除外广泛肝转移(特别就是恶性淋巴瘤、小细胞未分化癌等化疗敏感肿瘤)所导致得肝功能损伤,伴有黄疸者更要首先排除肿瘤所致得胆道系统阻塞、压迫以及肿瘤相关得溶血等因素。

对此,病史、影像学及有关得化验检查可提供帮助。

如能肯定黄疸就是药物性得,应尽可能区分系肝细胞性黄疸、肝细胞胆管性(简称肝胆管性)抑或淤胆性黄疸。

五、防治
1.预防
对既往有药物过敏史或过敏体质者,用药时应特别注意。

治疗中尽量选用对肝无毒性或毒性小得药物,适当延长治疗间歇时间。

在抗肿瘤治疗过程中,应定期检查肝功能,一旦发现肝功能异常或黄疸,立即停用有关药物。

但肯定系肿瘤所致得肝功能异常,有效得化疗反可使之改善。

2.一般处理
与其她原因得急、慢性肝病相同。

如适当卧床休息,给予高热量、高蛋白与富维生素得饮食。

如有昏迷或出血,则给予对症处理。

3.护肝治疗
保护肝细胞及非特异性解毒治疗,可在下列药物中选用若干种:
(1)肝得健:可保护肝窦与肝细胞生物膜免受损伤,促进细胞膜再生,减少肝细胞脂肪浸润,调节免疫过程,抑制脂质过氧化,减轻炎症反应与胆汁淤积。

本药至今尚未发现副作用及禁忌证。

用法:为2粒／次,3次／d,口服。

亦可每次1～2支(5～10m1)静脉缓慢注射,1次／d;重症可增至每天20～40ml。

本药在抗肿瘤治疗开始时立即使用,可预防或减轻肝损伤。

(2)强力宁:系甘草甜素制剂,为葡萄糖与甘草泛酸结合而成得皂甙。

有类似激素得作用,能减轻肝细胞变性与坏死,副作用小。

一般用量为120～180mg加入葡萄糖溶液中静脉滴注,1次／d。

(3)维丙胺:又名维丙肝,能改善肝功能,使谷丙转氨酶下降,促进肝细胞功能得恢复,尚有降血脂得作用。

本药进人人体后有供给甲基得作用,能很快改善肝功能与肝炎患者
得症状。

不良反应有头晕、恶心、血压下降。

本药适用于各种急或慢性肝炎与脂肪肝得治疗。

用法为每次80mg,肌肉注射,1次／d。

(4)益肝灵:本药有明显得保护与稳定肝细胞膜得作用,能抑制谷丙转氨酶得升高,减轻急性肝细胞坏死,对各类中毒性肝损伤有一定得保护作用与治疗效果。

用法为2片／次,口服,3次／d。

个别人服用后有头晕与恶心等。

(5)齐墩果酸:系女贞子得提取物,作用基本同维丙胺。

用法为20～50mg／次,3次／d,口服。

(6)联苯双脂:由没食子酸制备而成,降低谷丙转氨酶得近期作用确切,对药物性肝损伤仍有应用价值。

用法为50mg／次,3次／d,口服。

服用滴丸时可减量至1／3。

以上各药物在肝功能恢复正常后即可停药。

3.利胆治疗
伴有黄疸得病人可酌情使用下列药物:
(1)丙谷胺:本药为胃泌素与胆囊收缩素得受体拮抗剂,原用于消化性溃疡得治疗,利胆作用可能就是通过非胆酸依赖性小胆管分泌无机盐与水进行得。

用法为O.2～0.49／次,3次／d,口服。

(2)消胆胺:能与胆红素络合,使血中胆红素浓度降低,并有降血脂与降血胆汁酸作用。

该药常用于治疗胆汁淤积性黄疸、高脂血症与小肠术后腹泻。

无明显全身毒性反应,但易出现口臭,用量较大时易引起恶心、腹胀与便秘。

可与轻泻剂合用。

服用消胆胺时需补充维生素A、D、K与E,因其影响脂肪与脂溶性维生素得吸收。

用法为4～59／次,3次／d,加水200ml,餐时或睡前服。

(3)糖皮质激素:短期大剂量糖皮质激素治疗对黄疸消退有一定疗效,但应注意其副作用。

(4)苯巴比妥:本药对Na+一K+一ATP酶活性、微粒体酶活性、有机阴离子在肝细胞浆内得运转及毛细胆管内非胆酸依赖性胆汁流出有促进作用。

常用量为30～60mg／次,3次／d,口服。

六、肝功能损伤时化疗药物剂量得调整
临床上常可碰到肝功能损伤但化疗又有必要得情况,此时应视肝功能损害程度对化疗药物得剂量进行调整。