RUCAM量表
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Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
DILI诊断流程
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ACG Clinical Guideline 2014
DILI诊断要素
最少组成部分
年龄 性别 种族
评价
尤其是与年龄相关疾病（如HEV） 尤其是与性别相关疾病（如PBC） 尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎）
临床类型：？
R = （600/40）/(150/100)
= 10 → 肝细胞损伤型
R ≠ 600/150 = 4 → 混合型
ACG Clinical Guideline 2014.
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DILI分类——病程角度
急性：
病程＜6月
13.6%
慢性：
病程≥6月 肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病 的相关症状和体征（腹水、肝性脑 病、门脉高压、凝血异常）未恢复 至发病前水平
可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强/很低）


持续生化异常超过180天、需要评估是否存在CLD及慢性DILI时 （条件性/很低）
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ACG Clinical Guideline 2014
DILI预后
一般预后良好 约10%发展至ALF，其中40%需肝移植，最终42%死亡 Hy’s Law（10%规则）
肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一
2% 9% 12% 32%
肝毒性 心血管事件 室性心动过速 血液系统风险 神经毒性
33%
12%
其他
ACG Clinical Guideline 2014 Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167
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“黑框警告”
有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害， 尤其可能致死时 不需要有明确的因果关系
ULN：正常上限值 肝细胞损伤型： R≥5 胆汁淤积型： R≤2 混合型： 2＜R＜5
77.5% 5.2% 17.3% 肝细胞损伤型 胆汁淤积型 混合型
特殊类型：
肝窦阻塞综合征
eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：
ALT = 600 IU/L ALP = 150 IU/L ALT ULN = 40 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
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ACG Clinical Guideline 2014
DILI诊断
十分困难！
缺乏特异诊断标志物 潜伏期差异显著 临床表现与用药关系隐蔽
排除法诊断：
病因初筛：病史、体征、实验室检查、影像学检查、病理学检查
因果判定：结构性专家诊断意见与RUCAM量表 病因确定：逻辑推理，排除其他
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DILI为肝细胞损伤型 ALT或AST≥3 ULN且TB>2 ULN 病死率达10%以上（10%-50%）
Hyman ZBiblioteka mmerman 1917-1999
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ACG Clinical Guideline 2014; Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4): 241-3.
临床诊治指南
药物性肝损伤
Drug-Induced Liver Injury
四川大学华西医院感染性疾病中心
马元吉 2014.10.22
主要参考资料
ACG Clinical Guideline:

AASLD Clinical Guideline：

Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11. Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. Kortsalioudaki C, Taylor RM, Cheeseman P, Bansal S, Mieli-Vergani G, Dhawan A. Safety and efficacy of N-acetylcysteine in children with non-acetaminophen-induced acute liver failure. Liver Transpl. 2008. 14(1): 25-30. Squires RH, Dhawan A, Alonso E, et al. Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients with nonacetaminophen acute liver failure: a placebo-controlled clinical trial. Hepatology. 2013. 57(4): 1542-9.
药物或HDS的相关
伴随疾病 再激发是否出现 其他药物使用史 其他肝脏疾病史 饮酒史 暴露时间（潜伏期） 症状/体征 体格检查 特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症 如果再激发，再激发的时间 可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物） 慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周） 药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数 是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒， 发热，皮疹） 发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征
ACG Clinical Guideline 2014
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DILI诊断相关建议-1
建议1：对疑似肝细胞型或混合型DILI患者


应采用标准血清学方法，并检测HCV RNA，排除急性甲型、 乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强/很低）
不建议常规检测抗-HEV-IgM，因为目前的商业试剂不够稳定； 但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测 （强/很低） 已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿 大，应除外急性CMV、EBV及HSV感染（强/很低）
过敏性（免疫特异质）
药物或代谢产物作为半抗原， 诱导免疫反应 1-5周 有 迅速（1-2天）
Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11.
过敏反应 （发热、皮疹等）
刺激实验
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DILI分类——细胞损伤角度
临床分型：
大致判断方法：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN）
DILI
急性 慢性
86.4%
演变：
15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI
胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
ACG Clinical Guideline 2014
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慢性DILI临床表现
慢性肝炎，伴或不伴肝硬化 药物诱导的自身免疫性肝病,包括AIH、PBC和PSC 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变，如肝紫斑病和肝窦阻塞综合征 肝脏良性或恶性肿瘤
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DILI涉及药物-1
阿莫西林克拉维酸 异烟肼 复方磺胺甲噁唑 氟喹诺酮类 大环类酯类
呋喃妥因
60% 以上
米诺环素 抗癫痫药 苯妥英钠 卡马西平 拉莫三嗪 丙戊酸钠
镇痛药
ACG Clinical Guideline 2014
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DILI涉及药物-2
免疫调节剂
硫唑嘌呤 草药和膳食补充剂 促蛋白合成类固醇 吡啶生物碱
甲氨蝶呤 别嘌呤醇 胺碘酮
吸入麻醉药 柳氮磺胺吡啶 质子泵抑制剂
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DILI涉及药物-我国情况
我国16家大型医院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：
30% 26.30% 25% 21.50% 20% 15% 10% 5% 0%
DILI治疗：针对病因
停用可疑药物！ 停药标准：
ALT或AST＞8 ULN ALT或AST＞5 ULN，持续2周 ALT或AST＞3 ULN，且总胆红素＞2 ULN或INR＞1.5 ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的乏力、消化道症状，右上腹痛或压痛， 发热，皮疹和/或嗜酸性粒细胞>5%


若有相关临床表现，应排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征 （强/低）
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ACG Clinical Guideline 2014
DILI诊断相关建议-2
建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者


所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病 （强/低）
腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆 汁性肝硬化（PBC）的血清学检测（强/低） 内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结 石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强/很 低）
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ACG Clinical Guideline 2014
中成药或草药 抗结核药 其它抗菌药物 抗甲状腺药 抗肿瘤药 免疫抑制药 其他
21.20%
8.70%
8.60%
7.20%
6.60%
8
中华消化杂志.2007.(07):439-442.