2021年度宫颈癌诊治年度进展（全文）2021年尽管新型冠状病毒肺炎疫情仍在持续，但这并未阻挡抗肿瘤治疗的研究与进展。

目前在全球范围内，宫颈癌仍然是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌，位居第4位。

GLO BOCAN 2020数据显示，全世界每年约有604 000例宫颈癌新发病例，其中有342 000例死亡病例。

得益于对宫颈癌的早期筛查和人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)相关疫苗的普及，使得宫颈癌在早期能够得到确诊并诊治。

而对于晚期甚至复发转移的宫颈癌患者，既往的治疗模式有限，但是得益于肿瘤靶向治疗和免疫治疗的推陈出新，使得这部分原本预后较差的患者获得了一定的生存获益。

因此，对于晚期、复发或转移性宫颈癌患者，亟需更有效的治疗模式以达到缓解肿瘤的目的，并改善其生存预后。

本文就2021年度晚期、复发或转移性宫颈癌诊治的重要研究进展作一概览。

01 局部晚期宫颈癌同步放化疗后辅助化疗的价值自20世纪90年代以来，以顺铂为增敏的同步放化疗是局部晚期宫颈癌的标准治疗模式，此类患者的5年生存率为60%～66%。

但是，部分患者即使接受标准放化疗后仍出现局部或远处转移。

如何避免此类结局的发生、合理筛选这部分高危患者，以及是否有有效的干预方法以减少同步放化疗后出现远处转移成为了局部晚期宫颈癌患者的临床难点。

既往一项Meta分析结果提示，对于局部晚期宫颈癌患者，接受标准同步放化疗后再给予一定周期数的辅助化疗可以显著提高患者的整体生存率。

而后的一项临床研究报道了在同步放化疗后给予2个周期的卡铂联合吉西他滨化疗，可以使得3年无进展生存(progression-free survival，PFS)率和总生存(overall survival，OS)率提高9%。

但是，也有一些临床研究并未发现辅助化疗对于局部晚期宫颈癌患者的生存获益。

因此，局部晚期宫颈癌接受同步放化疗后再给予辅助化疗的价值仍需进一步探索。

由ANZGOG (澳大利亚和新西兰)、NRG(美国、沙特阿拉伯、加拿大、中国)和新加坡等国家组成的妇科癌症组(GCIG)开展了国际多中心、随机、Ⅲ期试验(OU TBACK研究)[1]，纳入更大样本以比较局部晚期宫颈癌接受同步放化疗后再给予辅助化疗的生存优势。

2021年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncol ogy，ASCO)年会公布的该研究结果引起了广泛关注。

对于局部晚期宫颈癌患者，同步放化疗后辅助化疗能否延长复发时间和OS时间?OUTBACK 研究为局部晚期宫颈癌接受同步放化疗后再给予辅助化疗的疗效提供了阴性结果。

该研究旨在评估与同步放化疗相比，同步放化疗后行4个周期卡铂联合紫杉醇化疗能否改善宫颈癌患者的生存。

入组对象为局部晚期宫颈癌患者[国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2008 ⅠB1期伴有淋巴结阳性、ⅠB2期、Ⅱ期、ⅢB期期或ⅣA]。

在对淋巴结状态、参与地点、FIGO分期、年龄和计划扩大野放疗分层后，患者随机分入标准顺铂增敏的同步放化疗(对照组)或标准顺铂增敏的同步放化疗+卡铂/紫杉醇辅助化疗4个周期(ACT组)。

主要研究终点是5年OS率，次要研究终点包括PFS率、不良事件以及疾病复发模式等。

2011年4月至2017年6月共招募926例患者，919例患者符合入组条件并纳入初步分析：ACT组为463例，对照组为456例。

ACT组有361例(78%)患者接受了ACT治疗，中位随访时间60个月(IQR：45～6 5个月)。

ACT组与对照组患者的5年OS率相似(72%∶71%，差异<1%，95%CI：﹣6%～+7%，P=0.91)，OS风险比为0.91(95%CI：0.70～1.18);5年PFS率相似(63%∶61%，差异为2%，95%CI：﹣5%～+9%，P =0.61)，PFS风险比为0.87(95%CI：0.70～1.08)。

随机分组1年内，ACT组中接受ACT治疗的患者中81%发生3～5级不良事件，对照组为62%。

随机分组超过1年后，ACT组患者2级及以上周围神经毒性发生率高于对照组(7%∶2%)，其他不良事件发生率比较差异无统计学意义。

两组患者的疾病复发模式相似。

研究结果提示：局部晚期宫颈癌患者接受标准顺铂增敏的同步放化疗后再给予辅助化疗不能改善OS或PFS。

02 晚期、复发或转移性宫颈癌一线治疗模式的改变对于经标准治疗后出现初次复发或转移的宫颈癌患者，其治疗方案有限，整体生存率低，5年生存率约为17%，既往指南建议化疗(联合贝伐珠单抗)作为其一线治疗方案，但化疗联合贝伐珠单抗的治疗效果有限。

因此，寻找新的有效治疗方式能够为这部分患者带来新的希望。

2021年ESMO年会报道的KEYNOTE-826研究结果[2]，使得帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗这一联合治疗模式有望成为持续性、复发性或转移性宫颈癌新的标准治疗方案。

依据现有的指南，含铂化疗是持续性、复发性或转移性宫颈癌的标准治疗，而Ⅱ期研究KEYNOTE-158结果显示，帕博利珠单抗治疗接受过≥1线化疗、程序性死亡蛋白配体-1(prog rammed death ligand-1，PD-L1)阳性的复发性或转移性宫颈癌患者的客观缓解率(objective response rate，ORR)达到14.3%。

Ⅲ期研究E MPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-CX9结果显示，相较于化疗，cemiplimab显著延长既往接受过≥1线化疗的宫颈癌患者的OS时间(中位OS时间为12.0个月∶8.5个月;HR=0.69，95%CI：0.56～0.84)。

迄今为止，没有数据表明在化疗±贝伐珠单抗中加入程序性死亡蛋白-1(pro grammed death protein-1，PD-1)抑制剂可以改善持续性、复发性或转移性宫颈癌患者生存结局。

KEYNOTE-826研究为帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的随机、双盲、Ⅲ期研究，主要入组对象包括：不适合接受根治性治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌且未接受过系统化疗(允许接受过放疗或放化疗)。

受试者经过1∶1随机入组至试验组(帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗)和对照组(安慰剂联合化疗±贝伐珠单抗)。

主要研究终点包括OS和PFS。

截至2021年ESMO年会报告日期，该研究共纳入受试者616例(试验组307例，对照组309例)。

研究结果显示，与对照组相比，无论PD-L1的表达状态[联合阳性评分(c ombined positive score，CPS)≥1、CPS≥10、意向性分析(intention-to-treat，ITT)人群]，试验用药均能显著提高患者的PFS(P<0.001)，降低死亡风险。

同样，试验用药也可显著提高患者OS(P<0.001)，且不论PD-L1状态。

ITT人群中位OS时间为24.4个月，相较对照组延长约8个月，且降低死亡风险达33%;PD-L1 CPS≥1和PD-L1 CPS≥10患者中位OS时间尚未达到。

对于PD-L1 CPS≥1、PD-L1 CPS≥10和ITT人群，其2 4个月OS率分别为53.0%、54.4%和50.4%。

此外，该研究的次要终点ORR和缓解持续时间(duration of response，DOR)也得到了显著提高，其中ITT人群的ORR为65.9%，完全缓解(complete response，CR)比例为21.4%。

在不良反应方面，试验组观察到的不良反应与PD-1抑制剂单药的不良反应一致。

该研究表明，帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗有望成为晚期、复发性、转移性宫颈癌一线治疗的新标准，且能够为患者提供持续安全的疗效。

KEYNOTE-826研究是帕博利珠单抗联合化疗用于一线治疗晚期、复发或转移性宫颈癌的关键性研究，是继帕博利珠单抗单药作为二线用药治疗复发、转移性宫颈癌的又一重大进展与突破。

同时，KEYNOTE-826研究也为免疫疗法用于晚期、复发、转移性宫颈癌的一线治疗提供了进一步的支持。

该研究也进一步为免疫治疗在复发、转移性宫颈癌中的作用提供了有力的循证医学证据，使得免疫治疗的应用线数得到了前移。

03 晚期、复发或转移性宫颈癌的二线治疗新选择在晚期、复发或转移性宫颈癌的二线治疗方面，既往国内外指南的推荐治疗以化疗为主，但疗效有限。

而得益于免疫治疗在宫颈癌二线治疗中凸显的作用，目前美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Ca ncer Network，NCCN)指南也推荐免疫治疗可用于晚期、复发宫颈癌，也使得免疫治疗正在成为晚期、复发宫颈癌临床治疗的主流方向。

尽管K EYNOTE-028、Checkmate-358等多项研究提示了免疫治疗单药对宫颈癌治疗的有效性，但是整体缓解率等生存数据稍显薄弱，因此，越来越多的临床试验开始探索不同药物组合在晚期、复发或转移性宫颈癌二线治疗中的作用，也为宫颈癌免疫治疗的2.0时代拉开了序幕。

2021年ESMO年会报道的EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/E NGOT-cx9研究，在复发/转移性(recurrent/metastatic，R/M)宫颈癌患者中比较cemiplimab与研究者选择(investigator's choice，IC)化疗的Ⅲ期试验结果为R/M宫颈癌的二线治疗提供了新方案，该药能够显著改善一线治疗后R/M宫颈癌患者的OS，cemiplimab有望跻身二线治疗[3]。

该研究是一项开放、随机、多中心的Ⅲ期临床研究。

受试者为既往接受过含铂一线治疗后进展的R/M宫颈癌患者且不考虑PD-L1表达状态或组织学类型。

随机按照1∶1的比例分别进入cemiplimab组(抗PD-1 ce miplimab治疗)和对照组(IC化疗，化疗方案包括培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或托泊替康)。

主要研究终点为OS。

中期分析显示，试验共纳入608例患者，477例宫颈鳞癌患者，131例宫颈腺癌患者。

这也是目前在R/M宫颈癌中开展的最大规模的临床研究。

结果提示，与化疗相比，cemiplimab组患者的死亡风险降低31%(HR=0.69，单侧P=0. 000 11)、疾病进展风险降低25%(HR=0.75，单侧P=0.00048)，且OR R显著提高(16%∶6%;单侧P=0.000 04)。

进一步依据病理类型的分层数据显示，在鳞状细胞癌患者中：cemi plimab组患者死亡风险降低27%，中位生存期为11.1个月，对比对照组(238例)为8.8个月(HR=0.73;95%CI：0.58～0.91;单侧P=0.003 06)。