开创全新领域 完全重复前人工作
如何看待一项新研究：
均为极小比例研究
为判断一个假说对或错提供证据—绝大多数研究。
×是否有人做到类似研究？
√是否为荟萃分析文献库某方面增添
新内容？
并非首创但仍很有益的研究
此项研究较以前的研究是否样本量更大， 持续时间更长？ 此项研究的方法是否更为严格？
此项研究之结果是否增强了对以往研究 所作荟萃分析之意义？ 此项研究所涉及人群是否不同于以往的 研究(如种族、性别或年龄)
非RCT的偏倚
举例：高血压门诊患者 社区诊所病人 一种治疗药物 另一种治疗药物
问题：两组存在固有的、由自我选择所致 的差异，还可存在RCT的各种潜在
偏倚
评估：两组基线差异是否达到失真程度
队列研究的偏倚
最困难的事是选择可供比较的对照 难以做到两组人员在年龄、性别组成、 现患病状况、社会经济状况等完全相同
耗费又耗时：无法完成、样本量不足、研究时间太短
多数由研究机构或药厂(公司)资助，难免不会影响公 正 常使用“替代终点” 可出现“潜在的偏倚”
随机化不完善
未对所有合格病人进行随机化分配 未避免资料评价人员知道病人随机情况 其他 排除标准的偏倚 发表偏倚
入选标准的偏倚
不需要进行RCT：伦理因素
• 改变生活习惯是否会影响病人血压水平？ • 在告知病人时，宣传册是否优于口头建议
RCT的优点
在选定的病人组群中，可严格评价单一变 量的效果 前瞻性设计
应用假设—推导进行推理
消除偏倚：比较基线指标相同的两个组
可作荟萃分析和系统性评价
RCT被认为是临床科研的“金标准”
RCT的缺点
即使样本量足够，研究必须持续一定时间，干
预效果才可能在结果变量中得以反映。 镇痛药对术后疼痛影响 48h 饮食控制以减肥 ＞1 年
营养辅加对学龄前儿童 几十年
随访之完整性
受试者退出临床研究之原因：
1、不符合入选条件病人进入了研究
2、出现可疑副作用
3、病人失去参与的兴趣
4、临床原因，医生决定病人退出(妊娠、并发症)
治疗A组
完 成 处 理 A ① 未 完 成 处 理 A ② 转 向 处 理 B ③ 完 成 处 理 B ④
研究对象 随机分组 对照B组
未 完 成 处 理 B ⑤ 转 向 处 理 A ⑥
说明：A组事件发生率=A组事件例数/①+②+③ B组事件发生率=B组事件例数/④+⑤+⑥
第二讲 临床研究质量评价
研究类型
1、原始研究
2、第二手研究
原始研究
实验 以动物或志愿者为对象，在模拟或控制 环境中进行 调查 对一组人群(病人、医务人员或其他)样 中作检测 临床试验 对一组病人进行干预、随访、观察结果
第二手研究
综述
非系统性综述：总结原始研究
系统性评价：依预定之严格方法对原始研究进行总结
预后研究 因果关系 研究 筛选研究
了解确诊病人以后可能发生的情况 评估有害因素与疾病发生是否有关 评估适于大规模人群检验和在疾病呈 现症状早期检出该病的各种检查方法
随机对照临床试验(RCT)
适用RCT解决的临床问题
• 对某一疾病，研究药物在效果上是否优于
安慰剂或另一种药物(对照药)？
• 新的手术方法是否优于传统方法？
系统性误差因素
系统性偏倚是否避免或减少
定义：任何错误地影响了组成或歪曲了对 比条件的因素都称为系统性偏倚。
要求：除需要检测的特定差异外，各组之
间其他条件应尽可能相似。
RCT如何避免系统性偏倚
通过在特定人群中选择受试者，随 机分至各组，可避免(至少理论上)系统 性偏倚。
受试人群(基线状态) 分组 选择性偏倚(未按随…… 机原则分组) 干预组 对照组
K分值 0.42 0.55 0.67
说明：K(kappa)分值=两观察者之间一致性水平
统计学因素
寻找3个数据：
1、样本量大小 2、研究持续时间
3、随访完整性
样本量的大小是否足够
研究的把握度(power):检出两组间存
在真实差异的机会有多大；中度、高 度、极高度。应保证研究的把握度处 在80%-90%。
适合应用病例-对照研究的临床问题
百日咳疫苗导致脑损害吗？
俯卧睡姿增加“儿童突然死亡综合征” 的危险性吗？
高架电缆能引起白血病吗？
横断面调查
对某一研究对象中的代表性样本(或病
人)进行访问、检查或研究以获得对某一特
定临床问题的答案。
资料在单一时间点收集，但可回顾性
追溯过去有关健康方面的经历。
适合采用队列研究的临床问题
吸烟导致肺癌吗？
高血压随着时间推移会变好吗？
避孕药导致“乳腺癌”吗？ 早产儿在以后的生长发育和学习成绩上
情况如何？
病例--对照研究
确定有某种特定疾病的病人并与对照组
进行匹配，收集其暴露于某种可疑致病因
子的资料。
关注的是病因而非疾病治疗。
对于罕见病的研究可能是唯一选择。
如何确定样本量
两组间差别达到什么水平才出现“临床 显著意义”结果
高 血 压
高危者 药物降至10mmHg 低危者 药物降至10mmHg 脑卒中 治疗850例
减少脑卒中1例
确定主要结果变量的均差和标准差(SD) 根据上述数据可计算出研究所需的最小 样本量
样本量是否合适影响研究证据假阳性或
操作偏倚(各种其……
他措施存在差异) 排除性偏倚(中途…… 退出造成的差异) 检测偏倚(评估…… 结果时的差异)
给予干预
随访 结果
未予干预
随访 结果
随机对照试验中偏倚的来源
其他潜在的偏倚
作者描述 作者本应的描述 存在的问题 我们计算了主管医 我们查阅了病人医疗记 假定医疗记录 师询问病人吸烟与 录，计数了其中有多少 100%正确，其实 否的频次 次记录了其吸烟情况 不然
我们将病人随机分 到“个体治疗计划 组”或“一般治疗 组”
向干预组提供了个体治 未提供有关干预手 疗计划，其内容包 段的充足信息 括……，而向对照组提 供的是……
我们对比观察了尼 要求干预组的受试者每 未叙述药物剂量或 古丁替代物贴剂与 日2次贴用尼古丁 安慰剂性质 安慰剂 15mg贴剂，而对照组 受试者接受外表相同的 贴剂
各种研究类型的证据等级
1、系统性评价和荟萃分析
2、随机对照试验且具明确结果
3、不具明确结果的随机对照试验 4、队列研究 5、病例-对照研究 6、横断面调查 7、病例报告
评估研究论文的方法与质量
1、首创性因素
2、研究对象因素 3、设计因素 4、系统误差因素 5、育法因素
6、统计学因素
首创性或创新因素
研究对象因素
别人研究论文的对象可能与本人的临床 实践不同，须问以下问题：
研究对象如何征募的？
研究对象包括哪些人？ 研究中排除了哪些人？
研究对象的环境是否具有普遍性？
研究设计的因素
评价一项临床研究设计是否合理应考
虑以下两个问题：
1、采用何种特殊干预手段或措施， 且与什么作比较 2、对哪些研究结果进行了测量，如 何测量的？
父母
医务人员
回忆 偏倚
将早于、晚于 接种发生NS 症3名婴儿归 入病例组
疫苗造 成损害 高估3倍
“盲法”因素
Sackatt提供的实际证据：
两名称职医师对体检项目、诊断性检查结果判断 一致性预期概率极少超过2/3。
检查方法
1、颈静脉压 2、观察视网膜照片评估DM性视网膜病 3、乳房X线照相检查 1.0表示完全一致
观察每组发生特定疾病结局或人数。 研究对象为可能发病或不发病者。
关注的是病因，而非疾病治疗
吸烟有害的研究
作者：Hill AB, Doll R 以及Peto R 方法：对象40000英国医生 分成4个队列：非吸烟者，轻度吸烟者 中度吸烟者，重度吸烟者 观察指标：总死亡率(任何死亡) 特殊病因死亡率 结果：10年初步结果(1964年) 吸烟者肺癌死亡率、总死亡率大幅上升 存在剂量—反应相关关系 证实吸烟和健康损害的联系有因果关系 20年和40年结果：随访率94% 证实吸烟危害性
通过复杂统计学方法来调整主要变量中
的基本差别
饮酒与健康队列研究
酒精摄入量和死亡率呈“J”形曲线 非饮酒者自身存在潜在混淆变量
病例对照研究的偏倚
产生偏倚过程在：①确定该患者是否患此病； ②何时成为患者。
百日咳疫苗是否会导致一些婴儿出现NS损伤？
病例组 对照组 脑损伤偶可发生
公众 高度 关注
荟萃分析：对一个以上研究之数据作综合
指南：从原始研究中，提炼出医师应如何做之建议
经济分析：应用原始研究，评估特定治疗方法，在经
济上是否合理
决策分析：应用原始研究结果，建立概率的树状结构
针对研究类型选择适当的研究设计
类型 治疗研究 诊断研究 目的 检验各种干预措施如药物治疗、介入 或外科手术的效果 评估新的诊断方法的有效性和可行性 首选的研究设计 随机对照临床试验 横断面调查(须同时进行 新方法和金标准方法检 验) 纵向队列研究 队列研究或病例-对照研 究，病例报告亦有用 横断面调查
假阴性。
样本量足够大：受机遇因素影响的程度很小 假阳性或假阴性概率很小
研究结果的证据好
论证强度高、可信
Ⅱ型错误(或β型错误)
即错误地认为该干预措施“无效”(假 阴性错误)
Ⅰ型错误(或α型错误，假阳性错误)
得出了差异有显著性的结论，而实际 上该差面调查的临床问题
南京地区高血压的患病率是多少？
3岁儿童的“正常”身高是多少？ 精神科护士对严重抑郁症患者使用电惊