阿普斯特是治疗银屑病的一种药物，其作用原理是磷酸二酯酶-4作为一种抑制剂，抑制参与引起银屑病病发的多个炎症的标志性活性位点，使其活性降低甚至于不参与病发，从而起到抑制治疗银屑病的效果。

在临床试验中，用阿普斯特片治疗患者中观察到的副作用主要表现为腹泻,恶心和头痛，且产生副作用的人群数较少，多为孕妇和免疫缺陷的人群，因此该药物被批准使用，阿普斯特使FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE-4抑制剂。

阿普斯特化学名为N-【2-[C（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-（甲基磺酰基）乙基]-2，3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚-4-】-乙酰胺，其为白色片状，分子式为C22H24N2O7S,分子量为460.5，是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料制备而成的，下面为其合成路线：
由于3-乙氧基-4-甲氧基苯腈在市面上可以购买到且经过一系列的化学反应,可以得到较多的需求产物，反应过程操作方便，反应比较温和，所需的基础物易得，所以适合于工业生产。

一实验内容
1 主要试剂于仪器
3-乙氧基-4-甲氧基苯腈、二甲亚砜、正丁基里、硼氢化钠、N-乙酰-L-亮氨酸（上述均购自上海达瑞化学有限责任公司），3-N-乙酰氨基邻苯二甲酸酐（自制）。

四氢呋喃、甲醇、乙酸，柱色谱所用固定相为100~200目的硅胶。

NMR测定：德国BrukerAVIII400M核磁共振仪、集热式恒温加热磁力搅拌器、低温恒温搅拌反应浴、旋转蒸发仪、循环水式多用真空泵、真空干燥箱、三用紫外线分析仪、热风枪（均购自郑州科泰实验设备有限公司）。

2合成路线
(1)以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料
3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛在六甲基二硅胺基锂四氢呋喃溶液里，原料中
的醛基上的氢原子被氮所取代，因为醛基上的氧上有一对孤对电子，双
键容易被强还原性原子还原成单键，达到引入原子的作用，因为正丁基
锂上的锂离子有强的还原性，所以双键被还原为单键锂与氧连接在一起。

在二甲基砜的作用下，氧原子脱去，二甲基砜上的硫原子与碳相连，再
在三氟化硼的乙醚溶液中还原，氮被还原为亚胺。

该过程所需的原料较
为昂贵且其合成出的亚胺产率仅有41%，合成环境需要在-78摄氏度下进
行，不适合工业化生产，所以该合成路线被舍弃。

(2) 3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料
①1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙酮的制备
二甲基砜溶于四氢呋喃中在0度冰浴的条件下缓慢滴加正丁基锂，反应一小时后加入溶于四氢呋喃的3-乙氧基-4-甲氧基苯腈，升至室温搅拌反应三小时，薄层色谱法检测各组分含量。

反应液中加入硼氢化钠和四氢呋喃冷却至0度，然后将反应液缓慢加入反应半小时，减压蒸出四氢呋喃加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液冲洗在用无水硫酸钠干燥，得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙酮。

该反应是加成反应给3-乙氧基-4-甲氧基苯腈的-CN上引入二甲基砜，令二甲基砜的一个甲基碳连在-CN的C上甲基的两个氢转移到N原子上形成胺，由于四氢呋喃的熔点小易被蒸出，且四氢呋喃不消耗只相当于催化剂，所以最后除去，得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙酮的白色固体。

②(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙酮的制备
1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙酮，L-亮氨酸，甲醇升温至65度回流至固体溶解继续反应1小时，一小时后停止加热搅拌冷却两小时后，抽滤的白色固体，将白色固体转移至500ml三口烧瓶加入甲醇升温至65度回流至固体溶解反应一小时，一小时后停止加热搅拌冷却两小时抽出白色固体计算产率。

该过程主要为物理反应，只是化合物的结构发生变化，不涉及化合物性质和功能的改变。

得到产物后，通过薄层色谱分析其各个片段，确定是否为所需的物品。

③阿普斯特的制备
100ml圆底烧瓶中加入N-乙酰-L-亮氨酸(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙酮，3-N-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，冰醋酸升温至120度，回流过夜。

反应液冷却至室温后减压蒸出溶剂后加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠和水洗有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂后，甲醇重结晶得到阿普斯特。

该过程主要为脱水反应，亚胺的两个氢结合3-N-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的环氧基的氧脱去一份子水，形成N-【2-[C （S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-（甲基磺酰基）乙基]-2，3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚-4-】-乙酰胺，产率大约为99.7%。

因为其产率高，反映操作方便且反应条件容易控制，反应所需的原料可以购买或合成出来，所以适用于工业化生产。