▪ 评估出血风险是制定治疗方案非常重要的一步。(I-B) ▪ 出血风险与以下因素相关： (I-B)
过度或过量抗栓 不同抗凝药物的转换 抗栓药物的使用疗程 肾功能不全 介入治疗情况
几种抗栓药物的联合使用 老年 体重过轻 女性 血红蛋白基线
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Ref.20：第34页 European Heart Journal 2007;28:1598-1660
达肝素 5.6kD 2.1-1 2.8-3.8小时 2.8-3.8小时 24小时
Enoxaparin 4.5kD 2.8-1
2.7-3.5小时 3.5-4.1小时
30小时
肾功能受损时，LMWH分子量越小， 清除率越低，蓄积效应越明显
1. Pedersen PC, et al. Thromb Res 1991;61:477-87. 2. Barrett JS, et al. Thromb Res 2001;101:243-54.
The GUSTO IV-ACS Investigators Lancet 2001; 357: 1915-1924 Young Joon Hong, et al. The Korean Journal of Internal Medicine. 2003;18:167-173
32
2007ESC特别提出应关注抗凝出血问题
▪ 荟萃分析显示：与阿司匹林联合应用，法安明与安慰剂相比不会增 加出血风险
n.s.:非显著性
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Carin Larsson-Backstrom, Christina Sandstrom and Carin Fellenius Department of Cardiovascular Disease and Growth Hormone and Department of Biostatistics, Clinical Research, Pharmacia AB, Stockholm, Sweden.
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Wendy Lim, et al.Thrombosis Research 2005
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低分子肝素的产生是肝素类药物的进步
• 肝素是使用最广泛的抗血栓药物 • 低分子肝素在治疗学上具有方便使用的进步，及其疗效的提高和较 少的副作用，在临床上得到了广泛的应用
普通肝素分子量分布为 5000-35000D
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理想的分子量分布
▪ 法安明具有较低的低分子片段
▪低分子量片段(＜2500D) 抗Xa和IIa活性很弱
▪法安明仅含4%的低分子 量片段
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Rodger L. Bick, et al. Clin. Appl. Thrombosis/Hemostasis, 1999;5(Suppl. 1):S63-S66
28
卓越的抗凝活性
▪ 法安明具有较高的抗Xa活性
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Rodger L. Bick, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2005;19:1-51
29
卓越的抗凝活性
▪ 法安明具有较高的抗IIa活性
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Rodger L. Bick, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2005;19:1-51
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常用抗凝药物抗凝特性
❖ 普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性
❖ 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性
❖ 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性
❖ 水蛭素类：比伐卢丁 阿加曲班 只有抗IIa活性
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ACS的概念
在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，病 变斑块不稳定，继而破裂形成急性血栓，引起冠 脉完全或不完全闭塞，导致冠脉内血流减少，而 引起的一系列病理生理过程的临床综合征。
法安明是唯一确定了最佳治疗剂量和疗程的低分子 肝素，法安明延长抗凝有效且安全 LANCET / Eur Heart J
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FRISC study group. Lancet. 1996;347:561-568 Klein W, et al. Circulation. 1997;96:61-68 FRISC II Investigators. Lancet 1999;354:708-715 Husted S. E, et al. Eur Heart J. 2002;23:1213-1218
30
法安明抗动脉血栓的循证医学历程
1996 FRISC: 开创低分子肝素治疗UCAD的先河 LANCET
1997
FRIC: 在不稳定心绞痛和非Q波心梗的急性治疗中，
低分子肝素法安明一天两次皮下注射，可以替代普 通肝素进行抗凝治疗 CIRCULATION
1999
FRISC II: 在UCAD延长期(7- 45天)抗凝治疗中，
IDnatevirensaMl JUestealOCnirlcyulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46
破裂较大
阻塞性栓塞 (ST段抬高性心梗)
破裂较小
附壁血栓 (不稳定性心绞痛/ 非ST段抬高性心梗)
栓塞
20
急性冠脉综合征
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21
Ref.01: 2-3页 25
独特工艺，精确提纯
▪ 法安明分子量分布相对更为集中
分子量分布 在3000-8000D之间 法安明:71.5% 依诺肝素:50.2% 那屈肝素:62.8%
高效凝胶渗透色谱法测定不同低分子肝素的分子量分布曲线
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Hiroaki KOMATSU, et al. Biol. Pharm. Bull. 1993;16(12):1189-1193
IIa
IIa
IIa
IIa
InMtoenrroneaDlMUest eal.OArntelryioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9
IIa IIa IIa
IIa IIa
活化的血小板 IXa
VIXa
VIIIa
XXa
II
10
ACT 与 aPTT
ACT：白陶土+全血 aPTT：白陶土+血浆
VIIa - III 组织因子途径抑制物
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
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肝素类药物作用机制
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目前临床常用静脉抗凝药物分类
❖普通肝素： ❖低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 ❖戊糖：磺达肝素钠 ❖水蛭素类：比伐卢丁
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血液淤积、流速变慢
高凝状态
4
血栓的形成
➢凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带
胶原
ADP
血小板 激活
TXA2
凝血酶IIa
血小板 聚集
纤维蛋白原 纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原II
• Thrombin is a critical mediator in coagulation • Elicits multiple responses in platelets
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理想的分子量分布
▪ 法安明具有较低的高分子片段
▪高分子量片段(＞7500D)影响抗Xa 和IIa活性 ▪高分子量片段可能增加出血倾向和 肝素诱导的血小板减少症(HIT)的发 生
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Rodger L. Bick, et al. Clin. Appl. Thrombosis/Hemostasis, 1999;5(Suppl. 1):S63-S66
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法安明具有值得信赖的安全性
▪ 较低的HIT发生率
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HIT：肝素诱导的血小板减少症
Rodger L. Bick, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2005;19:1-51
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法安明具有值得信赖的安全性
▪ FDA批准法安明可用于老年患者
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法安明抗动脉血栓的循证医学历程
2001
GUSTO IV ACS: 对未接受早期血运重建治疗
的急性冠脉综合征(ACS)高危患者，法安明联合 阿昔单抗可减少死亡和心梗复合终点 LANCET
2003
法安明较普通肝素可显著减少血运重建血管和 支架的再狭窄，同时不增加出血并发症 KJIM
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结论
✓法安明具有理想的分子量分布和卓越的抗凝疗效
✓法安明自1985年成为第一个用于临床的低分子肝素以来， 拥有充分的抗动静脉血栓的循证医学证据，其中多项大型 临床研究都是开拓积累低分子肝素临床应用经验的里程碑
ACS治疗策略专题
Internal Use Only
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ACS治疗策略专题
Internal Use Only
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不同LMWH的药代学特性1,2
LMWHs 平均分子量 抗Xa/IIa比值 峰浓度维持时间
半衰期 体内检测不到时间
亭扎肝素 6.8kD 1.6-1
3－4小时 3.4-4.1小时
24小时
18
不稳定性冠状动脉疾病
血栓形成，并且伸入 管腔和斑块内部
thrombus
lipliidpidcocorree