氢键、交叉项等
➢ 为增加精度，一些力场对氢键定义了专门的 势函数，有一些力场还增加了交叉项。
力场
➢ 力场 = 解析式+参数 ➢ 力场具有可移植性 ➢ 力场可以较准确地预测其用来进行参数化
的性质，其他性质的预测可能不准确 ➢ 力场是经验性的，精度和速度的折中
模型参数的获得
➢ 通过量子化学模拟回归得到 ➢ 点电荷 ➢ 范德华力 ➢ 键伸缩、键弯曲、键扭曲
并行计算的主要矛盾
➢ 并行效率
完美的并行效率
需要1小时
需要1/2小时
➢ 处理器的速度远远超过数据传输的速度，大量的时间花在 处理器之间的信息传递上了
➢ CPU的速度几乎是几何级数增长 ➢ 内存的速度是代数级数增长
➢ 加快数据传输，尽量减少花在数据传输上的时间
➢ 数据传输硬件上的进步 ➢ 算法上做文章
➢ 缺点 ➢ 维护差
/~sjplimp/lammps.html
DL-POLY
➢ 一般性分子模拟软件
➢ 优点 ➢ 界面友好 ➢ 计算效率高（有两个版本供选择，适合于不同大小的体系） ➢ 维护服务很好
➢ 缺点 ➢ 兼容性不好 ➢ 100英镑
/msi/software/DL_POLY/
Oh boy! What a perfect match
分子对接的目的
找到底物分子和受体分 子见的最佳结合位置
关注的问题
如何找到最佳的结合位 置
如何确定对接分子间的结 合强度
优化
结合自由能
分子对接的基本原理
配体与受体的结合强度取决于结合的自由能变化 △G结合 = △H结合 – T △S结合 = -RT ln Ki
大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在焓 效应也只考虑配体与受体的相互作用能，即：
Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond
分子对接的基本方法
分子对接方法分类
刚性对接 半柔性对接 柔性对接
对接过程中，研究体系的构象不发 生变化；适合比较大的体系，如蛋白质 直接，蛋白质核酸直接的对接。
➢ 可以模拟更长的时间跨度
量子级别模拟
分子级别模拟
CG级别模拟
电子 原子核
原子
分子动力学势能模型
分子动力学的核心：牛顿运动方程
动能
总能量
分子的总能量为动能与势能的和，分子的势能通常可表示为 简单的几何坐标的函数。
➢ 分子动力学对势能函数的依赖性：所有从分子动 力学计算出来得到的宏观性质最终都取决于势能 模型
（一） 刚性的分子对接方法
分子模拟与分子动力学简介
什么是分子模拟
➢ 什么是分子模拟
➢ 分子模拟是在分子模型的基础上用计算机做实验，“计算机实验” ➢ 通过模拟微观粒子的运动来计算宏观性质
牛顿力学 量子力学 统计力学等
分子间的作用模型
温度 压力 黏度 传递性质 表面张力 ．．．．
分子模拟的双重性质
➢ 分子模拟具有理论和实验的双重性质
受体－配体的锁和钥匙模型
这类方法首先要建立大量 化合物（例如几十至上百万个 化合物）的三维结构数据库， 然后将库中的分子逐一与靶标 分子进行“对接” （docking），通过不断优化 小分子化合物的位置（取向） 以及分子内部柔性键的二面角 （构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象， 计算其相互作用及结合能。在 库中所有分子均完成了对接计 算之后，即可从中找出与靶标 分子结合的最佳分子（前50名 或前100名）
探索生命体系 的奥秘
分子对接方法在大分子模拟中也具有 较高的准确度，在抗原表位识别、DNA蛋 白质结合模式方面有重要应用。
什么是分子对接
分子对接的概念
• 从已知结构的受体(靶蛋白或活性位点)和配体出发,通 过化学计量学方法模拟分子的几何结构和分子间作用 力来进行分子间相互作用识别并预测受体-配体复合物 结构的方法称为分子对接。
➢ 缺点
➢ 万一需要自己安装的话比较麻烦
/Research/namd/
AMBER
➢ 主要针对生物体系，也适当兼容一般化学分子
➢ 优点 ➢ 有很好的内置势能模型 ➢ 自定义新模型和新分子很方便 ➢ 有很完善的维护网站
➢ 缺点 ➢ 计算效率不高（收敛到16个处理器），运算速度慢 ➢ $400
➢ 通过系综平均来求取宏观性质 ➢ 模拟的是平衡状态，不涉及时间效应（KMC除外） ➢ 优点是可以跨越时间因素，缺点是得不到有关时间信息的
性质
分子动力学
分子体系 （几百~几亿）求解牛顿运动方程
宏观性质
➢ 可以模拟平衡状态，也可以模拟中间状态 ➢ 可以获得有关时间的信息 ➢ 受时间的限制，无法模拟缓慢过程
19
2
15
7
18
16 3
11 17 10
实际情况
区域分解法
➢ 按照体系的实际物理位置按区域划分每个处理器的处理范围 ➢ 每一步计算每一个处理器只需要和相邻的处理器交换信息 ➢ 数据传输量小，并行效率高，适合处理大型体系（超过10万微粒） ➢ 算法比较复杂（边界的处理）
N=20
5
1 12
8
14 6
20 13
• 分子对接计算把配体分子放在受体活性位点的位置， 然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原 则来评价配体和受体相互作用的好坏，并找出两个分 子之间最佳的结合模式。
分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的 “锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首 要条件是空间结构的匹配
配体 受体
复合物
➢ 气体的模拟
➢ 小分子体系，不需要复杂的势能模型 ➢ 几百到几千个分子，分子分布稀疏，大部分是短程作用 ➢ 一般用一台微机就可以处理，计算时间几分钟~几小时
➢ 简单的液体，不涉及太多的界面性质
➢ 小分子体系，势能模型不是很复杂 ➢ 几百个分子，可能涉及到静电作用，可能需要长程校正 ➢ 用微机也可以处理，计算时间一般几小时~几天
对接过程中，研究体系尤其是配体 的构象允许在定的范围内变化；适合处 理大分子和小分子间的对接，对接过程 中，小分子的构象一般是可以变化的， 但大分子是刚性的。
对接过程中，研究体系的构象基本 上可以自由变化的；一般用于精确考虑 分子间的识别情况；由于计算过程中体 系的构象可以变化，所以计算耗费最大。
分子对接的基本方法
大型（复杂）体系和并行算法
➢ 必要性
➢ 体系越来越大 ➢ 模拟时间越来越长
➢ 解决办法
➢ 制造更快的处理器 ➢ 并行计算机
➢ 例子：~50000原子的生物 体系，1ns模拟
➢ 单个处理器：~12天
➢ 16个并行处理器：~1天
或者
MPI
➢ Message Passing Interface
➢ 90年代初制定和完善的一套并行语法 ➢ 支持Fortran, C, C++ ➢ 简单易学
9
4
19
2
15
7
18
16 3
11 17 10
几种常见的针对软材料模拟 分子动力学软件
NAMD
➢ 主要针对与生物和化学软材料体系 ➢ 优点
➢ 程序设计水平高，计算效率高，号称可以有效并行到上千个处理 器
➢ 兼容多种输入和输出文件格式，有很好的分析辅助软件VMD ➢ 有很好的维护服务 ➢ 不需安装 ➢ 免费
数据复制法
➢ 每一个处理器负责处理一部分原子
➢ 每一步计算每一个处理器都要接受其它处理器负责处理的原子的相 关信息
➢ 信息传输量大，使用的处理器越多并行效率效率越低 ➢ 一般适合处理5-10万左右微粒的体系
n=1~5
n=6~10
n=11~15
n=16~20
N=20
5
1 12
8
14 6
20 13
9
4
理论
理论的正确性
实验
模拟方法的选择 理论的更新
模拟
模拟参数的正确性
➢ 分子模拟不能完全取代实验
分子模拟的大致分类
与自然界相比的准确程度电子模拟量化计算，DFT）分子模拟（分子动力学，蒙特卡洛）
10-9 10-7 10-5
10-3 尺度（米）
10-15 10-9 10-6 10-3 1
颗粒方法
流体力学

CHARMM
➢ 主要针对生物体系，也包含部分化学体系
➢ 优点 ➢ 势能模型更新很快 ➢ 自定义新模型比较方便 ➢ 维护服务很好
➢ 缺点 ➢ 运算速度慢，计算效率低 ➢ $600
/
TINKER
➢ 一般性分子动力学软件，对生物体系略有偏重
➢ 发展最早 ➢ 1950s，Alder，劳伦斯利物默实验室，分子动力学模拟32个原子 ➢ 1950s，Metropolis，洛斯阿洛莫斯实验室，蒙特卡洛模拟32个原 子
➢ 分子级别的模拟应用的领域很广 ➢ 广泛应用于化学，物理，生物，化工，材料，机械，治药等领域
➢ 简单易学
蒙特卡洛方法
➢ 蒙特卡洛是一种优化方法 ➢ 通过蒙特卡洛算法来寻求能量最优点 ➢ 随机方法
范德华力
一般力场中最常见的非键势能形式为Lennard-Jones(LJ)势能
Lennard-Jones模型 U
U
ε
σ
r
不同类别原子之间的LJ作用
➢ 混合规则 1
s AB = 2 x(s A + s B )
通常都取1
eAB = z eA eB
B A
B
A
静电力
U
➢ 一般情况下只考虑点电荷之间的作用力 ➢ 不考虑极化作用所带来的长程项的作用
➢ 实验数据回归 ➢ 键伸缩 ➢ 键弯曲 ➢ 范德华力
分子动力学程序的一般步骤
读入模型参数，模拟控制参数