COO-
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OH O O
COOH
NHCOCH3
O OH
OH
19
OCOCH3 COO
NHCOCH3
拼合原理(combination principles)：
是指将两种化合物的结构拼合在一个分子
内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一
分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得
二者作用的联合效应。
水杨酸衍生物，表6-1
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
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1
作用
使发热的体温恢复正常 消除疼痛，钝痛
作用机制--花生四烯酸环氧酶抑制剂
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20
二、苯胺类
乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰” （Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在 1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久 就发现其毒性较大，后退出了使用。
苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作
用，但毒性仍较大。
O
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N H
CH3
21
合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是 非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾 广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长
作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的 生物合成→解热
抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛
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2
膜磷脂 酶 花生四烯酸
环氧酶
前列腺素内过氧化物
异构酶
PG类 （PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）
是作用最强的致热物质
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3
致痛物质
H+，OH-，K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素
良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可 用于对阿司匹林过敏的患者。
HO O
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N H
CH3
23
对乙酰氨基酚（Paracetamol）
HO O
化学名
N H
CH3
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛
期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红 蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。
我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年 6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使 用。
H3C O
O
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N H
CH3
22
另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚 （Paracetamol），其作用与Phenacetin类似， 1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁 的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是 在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热 镇痛药物的主要品种。
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17
缺点：胃肠道刺激
游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻
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18
结构改造 掩蔽-COOH,方法：
成盐 成酰胺 成酯 5位加氟代苯
OCOCH3 COO
COOO C O C H 3 A lO H
F
2
COO-
F
O C O C H 3. H 3N +C H (C H 2)4N +H 3
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16
临床应用
具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。 临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌 肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎 的首选药物。
对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板 中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚 集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
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12
副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐
C O O H
O C O C H 3 +
(C H 3 C O )2 O
O C O C H 3 O
O
O C O C H 3
O
是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下。
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13
性质
水解性↑ ↑
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子 中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。
1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后 （1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床， 改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多 年的历史。
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8
阿司匹林 Aspirin
2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸 2-(Acetyloxy)benzoic acid
1838年，人们从植物中提取得到水杨酸， 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功 地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且 廉价合成水杨酸的途径。
1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和
抗风湿药物用于临床。
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7
水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制 成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此， 对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。
“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻基促进或邻助效应
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14
COOH OCOCH3
COOH OH
CH3COOH
颗粒、温度、湿度、 pH片剂润滑剂

醌类（有色）
酸性，可作为酰化试剂
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15
作用机制
是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂， 结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨 酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基 难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列 腺素的生物合成。
神经末梢，导致疼痛
致炎物质
解热、镇痛、消炎
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4
区别
镇痛药
作用机制 阿片受体
耐受性 成瘾性
严重
局麻药 抑制神经传导 无
解热镇痛药
抑制前列腺素 的生物合成
无
用途 锐痛 手术前 钝痛
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5
分类
水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：扑热息痛 吡唑酮类：安乃近
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6
一、水杨酸类
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之 一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减 轻疼痛。
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9
合成
无水操作 反应终点控制：Fe3+
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10
主要杂质及检查
游离水杨酸、酚类、酯类
水杨酸、酚
COOH OH
OH
紫堇色
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11
酯类
OH
COOH
OH
COO OH
OH C H 3C O O H
OCOCH3
OH
COOH
OCOCH3
COO OCOCH3
N a 2C O 3
不溶