2012.03.28
石药集团欧意药业 有限公司
一种达比加群酯化 合物、制备方法及
其药物组合物
专利保护内容 达比加群酯的甲磺酸盐一水合物，其制备方法及药物组合物
法律状态
20120509 实质审查的 生效
CN102558153
2012.07.11
北京阜康仁生物科 达比加群酯的新药 包括苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒
Drug Name PRADAXA PRADAXA
Active Ingredients
Strength
DABIGATRAN ETEXILATE 75MG MESYLATE 达比加群酯甲磺酸盐
DABIGATRAN ETEXILATE 150MG MESYLATE
PRADAXA (NDA) 022512 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE BOEHRINGER INGELHEIM October 19, 2010 1 New molecular entity (NME) P Priority review drug
药代动力学：
吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的生物利用度或Cmax无明显 影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力 学基本呈线性，直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限
患者，以预防静脉血栓形成（VTE） • 原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发 • 上市情况： 2008年在欧盟及加拿大等地上市，
2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市， 至今已在全球50多个国家上市。 • 化合物专利到期：2020年 • 晶型专利到期：2026年
Drug Name Active Ingredient(s)
药品名称 利伐沙班片 利伐沙班 没有相应制剂 利伐沙班片 利伐沙班片 利伐沙班片 利伐沙班片 利伐沙班片 利伐沙班片 利伐沙班片
药品类型 化药 化药 化药 化药 化药 化药 中药 化药 中药
申请类型
注册类型
承办日期
进口 新药 进口
2013-07-30
3.1 齐鲁制药有限公
司
2013-07-30 在审批
点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断
了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解 离，发挥可逆的抗凝作用。
• 不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会 出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。 Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即 BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群 酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg 或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事 件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始 几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事
本发明是关于下通式的新颖二取代的双环杂环，也涉及其互变异构体， 立体异构物及其混合物，以及其有价值的盐，特别是具有凝血酶的抑制
作用及延长凝血酶时间的作用。 达比加群酯的化合物专利，到2018年到期
20030723 专利权人的 姓名或者名称、地址
的变更 20020807 授权
贝林格尔·英格海姆 制备苯并咪唑衍生 发明涉及一种制备式1化合物的方法，其为在合成药物活性物质达比 加群
达比加群酯与各种酸成盐 后得到晶型
个人
达比加群酯与多种酸成盐 （晶型）及其制备方法
个人
衍生物及其盐的制备方法
BOEHRINGER INGELHEIM
达比加群酯的抗凝血酶用 途
利伐沙班 Rivaroxaban
• 通用名：利伐沙班 Rivaroxaban • 商品名：拜瑞妥 Xarelto • CAS： 366789-02-8 • 适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年
国际有限公司
物的方法
酯中有价值的中间产物。
21212 授权
贝林格尔.英格海姆 制备达比加群酯的
国际有限公司
方法
本发明涉及一种制备达比加群酯以及式(7)的类似化合物的改良方法。
20121205 实质审查的 生效
贝林格尔.英格海姆 国际有限公司
达比加群酯的中间 体的制备方法
本发明涉及一种制备式1化合物的方法，其特征在于使式2的二胺通过与 式3的二唑酮的反应转化成式4化合物，所述式4化合物不经分离，通过氢
天津药物研究所
达比加群酯2-酮戊 二酸盐及其制备方 2-酮戊二酸盐，其水合物和/或溶剂化物
法和应用
20121003 实质审查的 生效
中国药科大学
一类具有凝血酶抑 制作用的一氧化氮 供体，其制法以及
医药用途
达比加群酯的衍生物和盐，包括盐酸盐，氢溴酸，硫酸，碳酸，柠檬酸， 湖泊苏，酒石酸，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，马来酸，甲磺酸，苯磺
化及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1的脒。
20110720 实质审查的 生效
达比加群酯的世界晶型专利摘要
申请号/公开号 WO2008043759A1 有US,JP,EP,CA同族专利，无CN
WO2011110876A1 HU同族
WO20120077136A2
WO2012130834A1
申报人
名称
BOEHRINGER INGELHEIM
技有限公司
用盐及其制备方法
石酸盐，及其口服制药
20120711 公开
CN102633713 CN02633777 CN102633780
2012.08.15 2012.08.15 2012.08.15
南京康瑞医药化工 有限公司
达比加群酯中间体
及其制备方法，以 及制备达比加群酯
中间体
的方法
20121003 实质审查的 生效
甲磺酸达比加群酯胶囊
JXHL1100036
甲磺酸达比加群酯胶囊
JXHL1100037
甲磺酸达比加群酯胶囊
化药 化药 化药 化药
JXHL0800006
达比加群酯胶囊
化药
JXHL0700113
达比加群酯胶囊
J0402622
达比加群酯胶囊
化药 化药
新药 新药 进口 进口 进口
进口 进口
3.1
在审评
2013-05-23
件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加 群酯与依诺肝素相比无显著差异。
受理号
药品名称
药品类型
申请类型
注册类型
审评状态
承办日期
CXHL1300225
甲磺酸达比加群酯
化药
新药
3.1 南京华威医药科 技开发有限公司
在审评
2013-05-23
CXHL1300227
甲磺酸达比加群酯胶囊
CXHL1300226
药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa
可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班 并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证明其对于血小板有影响。
不良反应：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利
伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减 少吸收。
Number
XARELTO (NDA # 022406)
XARELTO (NDA # 202439)
Dosage Form/Route
Strength
TABLET;ORAL TABLET; ORAL
Multiple Strengths Multiple Strengths
Marketing Status
啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯
• 性状：白色固体
熔点：128-129℃
• 分子式： C34H41N7O5 分子量：627.73
• 药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接 凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非
肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体 内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。 dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位
Dosage Form/Route Marketing
RLD
Status
CAPSULE; ORAL
Prescription
No
CAPSULE; ORAL
Prescription
Yes
TE Code None
None
• 3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基]
氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡
3.1
在审评
2013-05-23
在审评
2011-03-30
在审评
2011-02-21
1.1
制证完毕－已发 1
制证完毕－已发 批件
2007-05-16
1.1
制证批准待发送 2005-01-13
达比加群酯的中国专利摘要
申请号/ 公开号
申报日期
申报人
专利名
CN102391250
酸，对甲苯酸磺酸，阿魏酸
20121003 实质审查的 生效
CN1088702C WO98/37075
CN101600709 WO2008/095928
CN102612517 WO2011/061080
CN102066355 WO2009/153215
勃林格殷格翰
二取代双环杂环， 其制备法及作为药
物的用途