神经综述：自身免疫性脑炎：近期进展和新兴挑战摘要近年来，人们对于神经系统疾病中免疫失调和自身免疫相关的认识大大提升。

临床综合征的识别，可靠的诊断方法，早期针对性的免疫疗法可使这些发病率较高的急性和亚急性神经系统疾病获得较理想的结局，但如果治疗不及时的话，会有明显的死亡率。

本综述主要聚焦于近来迅速扩大的自身免疫性脑炎领域。

我们将阐述抗细胞内抗原抗体相关边缘叶脑炎和神经元表面抗体综合征（NSAS）（抗原位于神经元表面且为主要受体或突触蛋白）的区别。

本文重点为电压门控钾通道复合物相关抗体介导的脑炎、抗NMDA受体脑炎、抗多巴胺2受体抗体相关的基底节脑炎，并按时间顺序突出NSAS的重要发展。

同时将回顾一些有争议的问题比如血清抗体作为生物学标志物的复杂性，中枢神经系统自身免疫何时起始以及这些抗体可能的致病机制。

文章还要讨论临床医生面临的治疗上的挑战，如治疗的时机，二线治疗的作用，关键概念将以临床案例的形式突出强调。

未来的研究方向将包括新型抗原和其致病性的识别，以及针对确诊为NSAS患者的最有效治疗策略的评价。

1介绍内抗原的抗体多为核蛋白或胞浆蛋白，如Hu，Ma，和Ri等，与某些恶性肿瘤，如肺癌和睾丸肿瘤等相关。

这些与有限的恶性肿瘤亚型相关的抗体可通过标准化的检测证实，并可出现多种神经系统症状。

临床过程通常呈单相并持续进展，预后不良，治疗上采取直接切除潜在的恶性肿瘤。

抗肿瘤神经抗原抗体并非直接致病，而是肿瘤相关的生物标志物，对它们的检测可促使对与其相关潜在肿瘤的调查研究。

之前包括被动转移或主动接种抗原的动物模型在内的研究未能重现这些临床症状，而最近公布的研究结果也显示，神经元细胞死亡是由于T 细胞介导的细胞毒性，更倾向于这组抗体并不具有直接致病性的论点。

另一组自身免疫性脑炎患者群体，已证实其抗神经元细胞表面抗原表位的自身抗体并不在细胞内，而是在细胞外。

这组抗体群被称为“神经元表面抗体”（NSAbs），与之相关的神经系统表现称为“神经元表面抗体综合征”（NSAS）。

Lancaster等归纳NSAbs有五个特点：细胞外抗原表位，抗体结合在靶抗原转染的细胞中可见，抗体能改变神经抗原的功能或结构，抗体的下游效应常可逆，抗原瓦解后的临床表现与遗传学或药理学模型一致。

抗原通常是受体或突触蛋白复合物，与突触传递和可塑性机制紧密相关。

已证实的靶点包括电压门控钾通道复合体（VGKC），如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）和接触蛋白相关样蛋白2（CASPR2）的组成部分，N-甲基-D-天表1 已基本明确的神经元表面抗体综合征（NSAS）的临床、实验室检查及影像学特点抗原NMDAR LGI1Caspr2AMPAR GABA B R Glycine R发病年龄婴儿-老年，常见于2-40岁30-80岁（中位数60岁）45-80岁（中位数60岁）40-90岁（中位数60岁）25-75岁（中位数60岁）5-69岁（中位数49岁）性别女性可多达80%65%男性85%男性90%女性50%女性未知神经系统表现行为障碍、精神错乱、紧张、癫痫发作、失语症，运动障碍（包括口舌运动障碍,中枢性肺换气不足，自主神经障碍）面-臂肌张力障碍样发作、边缘叶脑炎、癫痫(多为强直发作)、肌阵挛、快速进行性痴呆(可误诊为CJD)，睡眠障碍周围神经兴奋过度或神经性肌强直(Isaacs综合征)，Morvan综合征,边缘叶脑炎(少见)，睡眠障碍边缘叶脑炎、不典型精神病边缘叶脑炎，多达80%的病人有明显的癫痫发作进展性脑脊髓炎伴强直，僵人综合征脑脊液化验90%异常，淋巴细胞增多，鞘内寡克隆带出现和蛋白升高40%异常25%异常，CSF多无殊90%异常，常有鞘内寡克隆带80-90%异常，常有鞘内寡克隆带CSF多变，可有蛋白升高，淋巴细胞增多，出现寡克隆带；也可正常影像学特点多达50%异常；颞叶内侧面高信号，局灶皮层T2WI/FLAIR高信号85%的颞叶内侧面FLAIR高信号40%异常，颞叶内侧面FLAIR高信号90%异常，颞叶内侧面FLAIR高信号65%颞叶内侧面FLAIR高信号一般正常合并肿瘤的类型与发生率女性可合并卵巢畸胎瘤＞15年，也可为其他肿瘤（胸腺瘤、纵隔或睾丸畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤），很大一部分为非副肿瘤性(特别是儿童和男性)少见，＜20%（肺，胸腺）20-40%（胸腺瘤）70%（小细胞肺癌，乳腺癌，胸腺癌）45-60%（小细胞肺癌）通常为非副肿瘤性；已报道的有肺癌，霍奇金淋巴瘤，胸腺瘤复发率12-25%不常见经验有限50-60%不常见未知其他-低钠血症---可合并GAD65-IgG抗体表2 新近出现的神经元表面抗体综合征（NSAS ）的临床、实验室检查及影像学特点抗原D2R DPPX mGluR5 发病年龄 0.4-15年；平均6.7年 45-76年 15-46年 性别男:女=9:8 男:女=1:1 男女均有 神经系统表现 运动障碍(肌张力障碍、帕金森样表现、舞蹈症、眼扑动、运动性抽动),精神症状(易激惹、抑郁、精神错乱、情绪不稳)和相关的症状(脑病、睡眠障碍、缄默，意识水平降低)持久的脑炎，表现为易激惹、肌阵挛、震颤、癫痫发作Ophelia 综合征——精神症状、认知功能和记忆障碍脑脊液化验 CSF 淋巴细胞不同程度增多 CSF 淋巴细胞增多±寡克隆带CSF 淋巴细胞增多影像学特点 6/12患者MRI 异常，包括基底节区急性期强化, 慢性期胶质增生 MRI 正常或非特异性的白质病变,一位患者出现非血管炎性新梗死灶 MRI 表现多样——颞叶内侧面T2WI 高信号、皮质高信号和脑桥高信号，病灶可有强化合并肿瘤的类型与发生率最初的病例报道无肿瘤描述最初案例无肿瘤描述霍奇金淋巴瘤 复发率 初次症状改善后3/12基底节受累的患者出现复发未知未知 其他 7/12为非高加索人种 Kv4.2钾离子通道亚基；前驱的腹泻被认为是肌间神经丛表达DPPX的继发症状 抗肿瘤治疗±激素治疗后可好转注：DPPX=dipeptidyl-peptidase-like protein-6（双肽基-肽酶样蛋白6）, D2R=dopamine 2 receptor(多巴胺受体2),mGluR5=metabotropic glutamate receptor 5(代谢型谷氨酸受体5)2特殊综合征VGKC抗体有关。

也有一部分癫痫患者体内存在VGKC复合物抗体，提示一些对常规抗癫痫药物反应较差的癫痫患者可能有免疫介导的病因存在。

为理解VGKC复合物相关抗体研究的进展，了解抗体检测的方法学很重要。

不同于其他NSAb，VGKC复合物测定不涉及抗原转染的细胞系，而是利用树眼镜蛇毒素结合VGKC复合体（包括相关的蛋白质），用免疫沉淀反应测量抗体结合量。

现已明确，大多数抗VGKC 抗体阳性血清并不直接结合VGKC复合物，而是与VGKC复合物相关蛋白如LGI1，Caspr2和接触蛋白2等紧密结合。

LGI1是结合到突触前解聚素和金属蛋白酶结构域包含蛋白（metalloproteinase domain-containing protein）（ADAM）23和突触后ADAM22的分泌型神经元突触蛋白，并调节Kv1.1和Kv1.2亚基。

LGI1基因突变与常染色体显性遗传的颞叶癫痫相关。

大部分之前被认为是VGKC介导的LE患者实际上的靶点是LGI1。

LGI1抗体最常与成人起病的短暂而频繁的动作事件相关，包括单侧上肢肌肉抽搐及同侧面部痛苦表情，被称为“面-臂肌张力障碍样发作（faciobrachial dystonic seizures）”。

使用“seizure”这个术语是有争议的，因为这些发作性事件通常没有相关的脑电图改变。

LGI1相关的症状较经典的LE进展更为迅速，并且是快速进行性痴呆病因学上的一个重要鉴别诊断。

部分患者无需治疗可自行缓解。

剩下的患者可能对抗癫痫治疗有不同的反应，其中一些患者耐药，但对免疫治疗效果显著，早治疗可避免进展为完全型LE。

Caspr2是属轴突蛋白IV超家族的一种跨膜轴突蛋白，在中枢和外周神经系统有髓鞘的轴突的靠近旁结节区呈强阳性。

编码Caspr2的基因（CNTNAP2）突变可与孤独症、癫痫、强迫症以及T ourette综合征（即抽动秽语综合征）等相关。

Caspr2抗体相关的神经系统症状包括肌肉痉挛和肌束颤动。

在10％的特发性小脑性共济失调患者中也发现了Caspr2抗体。

虽有一些重叠，但LGI1抗体阳性的患者更多与LE或癫痫相关，且主要为非副肿瘤性，而那些Caspr2抗体阳性的患者可表现为Morvan综合征或外周神经过度兴奋神经性肌强直谱系疾病，且可合并胸腺瘤。

当选择性的研究Morvan综合征时发现，患者中可见高滴度的Caspr2抗体，偶尔有低级滴度的LGI1抗体，多达40％的患者合并肿瘤（通常为胸腺瘤）。

2.2 抗NMDA受体脑炎一类有特殊临床表型的患者（脑炎、突出的神经精神症状和运动障碍）被认识已有一段时间了，尤其是在儿童中，之前这些症状曾被描述为免疫介导的舞蹈症脑病综合征（immune mediated chorea encephalopathy syndrome），昏迷相关剧烈爆发的异常运动（coma associated with intense bursts of abnormal movements），和运动障碍性昏睡性脑炎（dyskinetic encephalitis lethargica）。

Dalmau等最先将这组症状作为一个紧密结合的综合征，称为抗NMDA受体脑炎。

这些患者的血清或脑脊液中可发现有针对NMDA受体NR1亚基细胞外抗原表位的抗体。

该综合征最初报道见于年轻女性，在疾病早期可有病毒感染的前驱症状，后出现精神异常、认知功能障碍和癫痫发作，后期可有自主神经功能异常、运动障碍和中枢性肺换气不足，提示病变从开始位于皮质区到后来逐渐延伸至皮质下。

认知功能和精神症状包括短暂失忆，性格和行为学的改变，易激惹、偏执狂、紧张和精神错乱等。

刻板的过度运动症状包括兔嘴样咀嚼动作，重复的肢体运动如骑自行车。

紧张性姿势如蜡样屈曲。

而口面部和舌运动障碍被认为是其特征，其他过度运动性运动障碍也曾见于描述，如眼动偏差、角弓反张、舞蹈症、肌张力障碍样肢体姿势和肌强直和眼阵挛-肌阵挛等。

皮质纹状体通路的中断和脑干中枢模式发生器的去抑制被认为是其运动障碍凸显的一种可能机制。

从最初的描述到随后进一步的研究已经扩大了这种综合征的临床表型。

一些抗NMDA 受体抗体阳性的患者有突出的或孤立的精神症状，肌张力障碍或癫痫，并没有经典病程不同时期的表现，可能代表了顿挫型（不完全型）抗NMDAR脑炎。

最初描述这种综合征的研究团体诊断并随访了577例患者后发现，抗NMDA受体脑炎的发病率远比最初想象的高，事实上已成为非感染性脑炎的最常见病因（除了儿童急性播散性脑脊髓炎）。