抗菌谱：G+及少数G-，窄谱抗菌药
黏肽D－丙酰胺－D
丙氨酸末端结构象
青霉素构象
两者构象相似，使 D －丙酰胺－ D －丙氨酸转肽酶识别 错误，干扰细胞壁合成。而且药物对人体细胞不起作用， 具有很大的选择性，因此， β -内酰胺类药物毒性很小。
四元环的 张力很大
酰胺键易 受攻击
青霉素G 的不稳定
双功能前药 头孢母核4-位羧基引入特戊酸甲酯 7-位侧链噻唑环上的氨基用亲水性的L一丙氨酸修饰
合理的油水分配系数
非奈西林
• 口服吸收好，药效高 于青霉素V
三苯甲青霉素
发现其对β-内酰胺酶十分稳定，空间位阻
甲氧西林
• 金葡菌对其很
快产生耐药性
苯唑西林
• 第一个发现的耐 酶、耐酸青霉素
双氯西林
• 耐酶、耐酸性质
进一步提高
青霉素N
氨苄西林
• 第一个广谱青霉素类
药物，生物利用度低，
注射给药
阿莫西林
• 广谱、对酸稳定、口服 吸收好
羧苄西林
• 对G+、G-，铜绿假单 胞、流感杆菌
哌拉西林
• 含氮杂环，迅速穿越G+ 的细胞膜，作用强、快
匹氨西林
• 羧基改为酯
键，口服吸 收更好，改 进生物利用 度
替莫西林
• 增大空间位
阻，使其不 易水解，抗 G-
在此位置引入O、N、X等电 负性原子，降低羰基上的电 子密度，增加对酸的稳定性 ，如阿度西林等。
研究热点： 对头孢烯酸的酰胺基侧链用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修 饰可得到对MRSA敏感的头孢菌素类化合物
对MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌有效。
由Basilea Pharmaceutica公司开发的全球首个抗 MRSA头孢菌素 ceftobiprole于2008年6月30日宣布，获准在加拿大上市
ANTIBIOTICS
Q1、03年 全球非典造 成多少人死 亡？ 2003年全球因非典死亡 919人
Q2、03年全
同年全球因心血管病死 亡1650万人
球心血管病 造成多少人 死亡？
Q3、欧洲著 名瘟疫黑死 病造成多少 人死亡？
黑死病，公元1347-
1350，造成至少2350万
欧洲人死亡
转 折 点 ︓ 弗 莱 明 与 青 霉 素 的 邂 逅
半合成头孢 菌素是发展 最快的一类 抗生素
第三代 第二代 第一代
第一代
头孢噻吩
第二代
头孢呋辛
第三代
耐酶性 抗菌谱 对酶亲和性 透膜性 蛋白亲和性
头孢噻肟 头孢匹罗
第四 三代 四代
稳定 性
抗铜 绿
亲脂性基团，如苯 环、噻吩扩抗菌 谱，增抗菌活性 亲水性基团 如氨基 磺酸基，扩抗菌谱
MRSA
水解酶 的产生
绿脓杆菌
青霉素 结合蛋 白改变
耐药性 的产生
细胞膜通 透性改变
不耐酶 不耐酸
抗菌谱 窄
青霉 素G
结构改造
耐酸青霉素
耐酶青霉素 广谱青霉素
拉电子效应
空间位阻效应
引入α 氨基使易透膜 引入羟基提高利用度
青霉素V
耐酸，但抗菌活性差
青霉素G
• 最早使用的抗生素
阿度西林
• 阻止侧链羰基电子向 四元环转移
中国唐朝：裁缝用长绿毛的浆糊涂抹在被剪刀割破的手上
•桑德斯、 李斯特
•霉菌污染的 培养液，尿 液
1875
• 丁达尔 • 青霉会 杀死细 菌
• 巴斯德 • 霉菌抑制 尿液炭蛆 杆菌
1897
• 杜彻斯尼 • 青霉防治伤 寒
• 格拉提亚、 达斯 • 感染青霉 的培养基
1870
1877
1920
“牛津小组”开创各学科合作奋战的模式，已成为现代研发的基本模式
修饰β内酰胺环？
不稳定 易过敏
有药效
提高稳定性（耐酸、耐酶）
降低四元环活性
对侧链的修饰
扩大抗菌谱（透膜能力、结合能力）
提高抗G+、铜绿假单胞菌等病原菌活性的新一代头孢菌 素（扩大抗菌谱）
对活性高的化合物进行修饰（前药原理）
开发一类与其它药物组合而成的复方制剂，以期得到协 同与增强各自的药理活性且避免某些不良反应的药物
广谱青霉素
噻睉环羧基六位酰胺侧 链-抗菌谱 基本活性基 团
位阻较大基
三手性碳-保
团-耐酶性
持活性构型
Cephalosporin
四元环并六元环体系比 四元环并五元环体系稳定！
亲核试剂
7-ACA母核
共轭效应
7-ADCA母核
第五代
天然头孢 菌素药效 活性很差
第四代
优点：抗 菌谱广、 稳定、毒 副作用低
耐酸青霉素
耐酶青霉素
此位置的H可用甲氧 基取代。如替莫西 林等。
将此位酸酯化，改 善药物口服吸收， 增加生物利用度。 如匹氨西林。
前药原理
在此位置引入空间位阻大的基团 ，阻止化合物与酶活性中心的结 合。 如甲氧西林等。
耐酶青霉素
在苄青霉素侧链上引入α -氨基 得到氨苄西林，再在其苯基4 位引入羟基得到阿莫西林
其他类
氨基糖甙类
大环内酯类
四环素类
β -内酰胺类
头孢菌素类 50% 氟喹诺酮类 15% 青霉素类 13% 大环内酯类 5% 其它 18%
Β -LACTAM
青霉素类 经典
头孢菌素类 β -内酰胺类
碳青霉烯类
非经典
头霉素类
单环β －内酰胺类
发现
耐药 性
改性
结构
性质
哪一部分结构在起作用？
β－内酰胺抗生素：分子中含有由四个原子组 成的β－内酰胺环的抗生素
甲氧基取代， 增大空间位阻
空间位阻 用CH2等排 用O等排
张力增大， 抗菌活性增强
用CH3,Cl取代 减缓药物代谢 用硫代杂环， 增强抗菌活性
酯化，前药 增加药物对细胞膜 的穿透力，增加耐 酶能力 提高稳定性、扩大抗菌谱
Β-内酰胺 环
活性高
天然产物中 青霉素G活性最强 青霉素V次之 天然头孢更次 过敏反应 青霉素G>青霉素V>天然头孢 增大空间位阻
酸性条件下易分解
故不可口服，需肌肉注射 代谢速度快，对皮肤刺激大
青霉素类的主要缺点
过敏原分
类
内源性
外源性
青霉噻唑 蛋白
青霉噻唑 多肽
青霉噻唑 聚合物
蛋白多肽 类杂质
在上世纪60年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万， 而这一数字到了本世纪初上升到2000万，大部分人死于超级病菌带来 的用药困难。
膦酰胺类头孢菌素类化合物 母核7一位氨基噻唑肟侧链的氨基上引入膦酰基基团，提高了化 合物的稳定性及水溶性，满足制备注射剂所需的溶解度
曾在对复杂性皮肤及皮肤组织感染(CSSSI)的多中心、随机、双盲研究 (CANVAS I and CANVAS II)中，ceftaroline表现出与万古霉素／氨曲南联 合治疗具有相同的疗效。