“盐酸吉西他滨”专利无效案无效宣告请求书现依据中华人民共和国专利法第45条的规定，对1998年10月7日中国专利局公告的93109045.8号中国专利提出无效宣告请求。

该专利的优先权日为1992年6月22日和1993年4月7日，专利权人为伊莱利利公司。

作为与该专利有利害关系的人，我们认为, 该专利的授权不符合中国专利法的有关规定，该专利的全部权利要求不应被授权，以下为无效宣告请求的理由和证据。

一．93109045.8号中国专利的基本内容：该专利要求保护一种制备结构式I的β异头物富集的核苷的方法，该方法包括以下两个步骤：步骤1是用核碱在溶剂中与α异头物富集的1位是磺酰氧基的3和5位被保护的糖进行S2亲核取代反应；N步骤2是将式II化合物去保护。

该专利所述的式I化合物在1985年12月3日在中国申请1986年公开的85109409号中国专利中描述过，在该专利中式I化合物的合成步骤中包括了93109045.8中国专利权利要求1的步骤。

该专利说明书中声明，本发明的关键特征在于，发现新的式III或IV的α异头物富集的糖可在利于翻转的亲核取代条件下反应得到式I的β异头物富集的核苷。

该专利还定义了异头物富集的概念是单独或结合地表示异头物混合体其中特定异头物的比例大于1：1并包括基本纯的异头物，可以理解为所谓β异头物富集的是指β异头物在α/β混合物中的比例大于50%的混合物。

该专利还强调，用至少等摩尔当量的核碱与糖进行S2亲核取代反应，至N少等摩尔当量是指1-30当量，该专利没有特别强调温度对于反应的影响，专利中提到的反应温度为170到-120℃这样一个宽的区域。

该专利随后举了大量的实施例来证明其发明的内容。

该专利还通过3个表来说明不同的溶剂、碱的当量、温度、糖异头物的比例、糖的浓度对反应的影响。

这些实施例和3个表的内容最终想说明，碱的当量越大，α糖比重越大，对反应越有利，越能够得到相对大比例的β异头物核苷。

该专利的权利要求1最终选择了保护一个比较宽的范围，即用至少1摩尔当量的核碱在任何一种适宜的溶剂中在120-170℃温度下与α异头物富集的1位是磺酰氧基的3和5位被保护的糖进行SN2亲核取代反应。

二．对93109045.8号中国专利提出无效宣告请求的理由：1．该专利申请不符合中国专利法第26条第3款的规定：中国专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准；该专利是一个化学物质制备方法发明，要想使技术人员能够实现本发明，就要求说明书公开的技术方案应当与其发明的目的、效果相一致，不得出现不清楚和相互矛盾的情形，该专利的说明书中明确说明是制备β异头物富集的核苷的方法，而且，是通过使用用至少1摩尔当量的核碱在任何一种适宜的溶剂中在120-170℃温度下与α异头物富集的1位是磺酰氧基的3和5位被保护的糖进行SN2亲核取代反应达到目的的，但是说明书第58页的表1和第60页表2中出现了与上述发明目的和效果相反的情形，表1中第1、2、7、12、13、15个实验结果和表2中的第21个实验结果就是这样的一种情形，这7个实验的结果是，通过使用用至少1摩尔当量的核碱在溶剂中与α异头物富集的1位是磺酰氧基的3和5位被保护的糖进行SN2亲核取代反应得到的不是β异头物富集的核苷，而是α异头物富集的核苷，这说明，使用本发明的技术方案有可能达到和本发明的目的相反的结果，产生了相互矛盾的情形，造成技术方案不清晰。

对于权利要求1的技术方案，我们根据说明书对该专利的技术方案的部分内容进行了多次重复实验，特别是在碱和糖的摩尔比比较小的情况下，有多次的实验结果与专利中的技术方案要达到的目的相反，这也说明，权利要求的内容是并不全部能够达到发明的效果。

我们还对该发明描述的糖基化反应是SN2历程表示质疑。

权利要求1中特意提及反应要经过SN 2历程，化学家都知道，SN2历程是指亲核试剂从离去基团背面进攻，离去基团离去的同时，亲核基团与碳成键，构型全翻转。

即原来为α-构型的产物变为β-构型。

但实际情况是，产物有一部分是α-构型。

另外当亲1历程。

一般情况下，核试剂不大大过量时，产物中的α-构型占多数。

说明是SN1或离子对反应历程不会随反应物的摩尔比的变化而改变。

推测其历程可能是SN历程。

也就是说，在反应条件下，离去基团首先离去，形成碳正离子平面结构，此时离去基团并没有“远离”碳正离子。

由于亲核试剂是大大过量的，也就是说糖基分子周围全都是亲核试剂、那么在离去基团对面的亲核试剂就容易反应、而与离去基团同面的亲核试剂受到离去基团阻挡而难以反应。

本领域技术人员按照权利要求的部分技术方案操作，达不到发明目的，达不到发明目的的技术方案属于不符合专利法第26条第3款的情况，因此该专利不应该获得专利授权。

2．该专利申请不符合中国专利法第26条第4款的规定：中国专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求保护的范围。

中国专利局的审查指南对什么是以说明书为依据作了如下说明：权利要求的范围不能超出说明书记载的内容。

权利要求通常由公开的一个或多个实施例概括而成。

权利要求的概括应当适当，使其保护范围正好适应说明书所公开的内容，如果权利要求的概括包含申请人的推测内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了申请原始公开的范围。

对于93109045.8号中国专利来说，说明书第58页的表1和第60页表2中表1中第1、2、7、12、13、15个实验结果和表2中的第21个实验结果是这样的一种结果，即，使用1摩尔当量以上的核碱与α异头物富集的1位是磺酰氧基的糖进行SN2亲核取代反应，得到的是α异头物富集的核苷，而不是β异头物富集的核苷，这样的结果是与权利要求1的内容是不相适应的，根据权利要求1，使用1摩尔当量以上的核碱与α异头物富集的1位是磺酰氧基的糖进行SN2亲核取代反应，得到的是β异头物富集的核苷，这形成了说明书和权利要求书的矛盾，产生了权利要求的概括不适当的情形，因此，权利要求1得不到说明书的支持。

3．该专利申请不符合中国专利法第22条第3款的规定：中国专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。

中国专利局的审查指南中规定，发明有突出的实质性特点，是指发明相对于现有技术，对所属技术领域的技术人员来说，是非显而易见的。

如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者试验可以得到的，则该发明是显而易见的。

发明有显著的进步，是指发明与最接近的现有技术相比具有长足的进步。

这种进步表现在发明克服了现有技术中存在的缺点和不足，或者表现在发明所代表的某种新技术趋势上。

对于93109045.8号中国专利来说，该专利申请的权利要求1，要求保护的内容没有中国专利法要求的具有突出的实质性特点和显著的进步。

我们检索到，在该专利申请日以前，已经有相关内容的文献资料公开发表过有关内容，我们检索到的在申请日以前公开出版如下对比文件资料：1、中国专利：CN85109409发明专利申请公开说明书2、中国专利：CN89100441.6发明专利申请公开说明书3、欧洲专利：EP350292A24、欧洲专利：EP428109A2以下是对比文件1与本发明内容有关部分的说明：说明书第10页提供了一种核苷（与93109045.8号中国专利中制备的β构型的核苷相同）的制备方法，该方法包括：将一种嘧啶碱与一种糖进行偶合，其中糖的1位上有一离去基团，说明书第13页对离去基团进行了说明，较好的离去基是磺酸盐，最好的是甲磺酸盐。

也可以是氯和溴。

在说明书第19页，提到了较佳的木糖结构，在木糖和碱之间的连接处的较好构型为β构型的核苷，在说明书第22页实施例中，从实施例1到实施例5，全部实施例描述的方法中，其中的碱和糖反应的摩尔当量均在1摩尔当量以上，反应温度在常温-150℃下。

以下是对比文件2与本发明内容有关部分的说明：说明书第9页提供了一种β构型的核苷构型（与93109045.8号中国专利中的β构型的核苷非常近似），说明书第22页说明了制备该核苷的步骤方法，该方法包括：制备适宜取代的碳水化合物部分，然后将碳水化合物与所期望的碱连接，适宜的离去基团必须处于碳水化合物的1位，以便与碱进行有效的反应，优选是离去基团为甲磺酰基，也可以采用氯和溴，反应温度为50-200℃。

以下是对比文件3与本发明内容有关部分的说明：欧洲专利EP350292说明书第2页描述了结构I的β构型的核苷的方法，该方法是通过结构III的化合物与结构VI化合物反应得到90%为β构型的核苷，然后去除结构II 的保护基。

其中：结构I为2 ’-脱氧- β–腺苷结构III为1位离区基团为卤素的3和5位被保护的α呋喃糖结构IV为腺嘌呤结构II为保护的腺苷以下是对比文件4与本发明内容有关部分的说明：欧洲专利EP428109说明书第4页描述了一种嘌呤核苷的制备方法，该方法包括用6-氯嘌呤和1-溴-2-脱氧-3,5-二-O-苯甲酰-2-氟- α -D-阿拉伯呋喃糖反应，该反应是S2N 取代反应，结果是得到的核苷是大部分为β构型的核苷。

从以上对比文件1或2中我们可以得到如下启示：93109045.8号中国专利中描述的制备的β构型的核苷的方法的基本方式在对比文件1或对比文件2中已经有所描述，即将一种碱与一种糖进行反应，其中糖的1位上有一离去基团，较好的离去基是磺酸盐，最好的是甲磺酸盐。

也可以是氯和溴，反应中碱的摩尔当量可在1摩尔当量以上，反应温度在常温下。

相对于93109045.8号中国专利的权利要求书，区别在于，对比文件1或22取代反应，从对比文件中没有说明糖的构型是大部分为α构型以及采用的是SN3或4中我们可以得到的启示是，β构型的核苷可以通过碱和α构型的糖反应得到，反应趋向于S2取代反应。

N我们将对比文件1和3结合，或对比文件1和4结合，或对比文件1、2、3结合或对比文件1、2、4结合，本领域技术人员，不需要创造性劳动，可以得到93109045.8号中国专利的权利要求书的技术方案。

93109045.8号中国专利说明书中没有说明该权利要求的包括的所有技术方案都具有意想不到的效果，不具有创造性。

4．该专利申请不符合中国专利法实施细则第20条第1款的规定：专利法实施细则第20条规定，权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚、简要地表述请求保护的范围。

该专利的权利要求1有不清楚的地方，从授权的专利说明书文本上可以看到，反应温度是在170-120度之间，这和说明书中的内容不一致。

另外，在去保护的步骤中，将式II化合物去保护，生成式I化合物，这是无法作到的，使权利要求的内容不清楚。