中图分类号Ｑ７ｌ
自从１９８６年，Ｓｅｎ等在哺乳动物细胞中发现了 一种潜在的转录调节因子一ＮＦ—ＫＢ以来，关于ＮＦ—ＫＢ 各方面的研究迅速发展。ＮＦ—ＫＢ可以被多种刺激因 子诱导而迅速从抑制状态转化为活化状态，它几乎 存在于所有细胞中，是由Ｒｅｌ家族构成的二聚体蛋 白。Ｒｅｌ家族可分为两组：第一组包括ｐ５０（ＮＦ— ＫＢｌ）和ｐ５２（ＮＦ．ＫＢ２）蛋白；第二组包括ｐ６５（Ｒｅｌ
导型一氧化氮合酶（ｉＮＯｓ）。另外，经过ＮＦ—ＫＢ诱导 产生的蛋白，比如ＴＮＦ仪，同样会活化ＮＦ－ＫＢ，即产生 一种恶性循环而扩大最初的炎症反应‘９ｌ。
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图２与自身免疫有关的ＮＦ—ＫＢ活化经典通路
型小鼠中，自噬的减少可以增加ＩＫＢ的积累从而抑
去泛素化酶，敲除编码Ａ２０的基因会导致持续性的 炎症反应（Ｌｅｅ等．２０００）。 二、ＮＦ．ＫＢ信号通路相关疾病及通路阻断策略 （一）ＮＦ—ＫＢ信号通路概述 ＮＦ—ＫＢ信号通路 经促炎因子、ＴＮＦ仅、ＡｎｇⅡ等多种刺激因子诱导后， 在下游调节白细胞介素相关基因、凋亡抑制因子、编 码粘附因子相关基因等多种基因的表达。ＮＦ—ＫＢ信 号通路不仅参与机体免疫调节、炎症反应及肿瘤等 生理病理过程，还参与感染、细胞周期调控、细胞分 化及凋亡等。因此ＮＦ—ＫＢ信号通路在机体的多种 生理过程中起重要的调节作用。近年来，ＮＦ－ＫＢ信 号通路与人类疾病的相互关系越来越受到重视。如 上文所述，ＮＦ—ＫＢ信号通路的活化若不能及时消退 便会导致病理反应，如类风湿性关节炎、系统性红斑 万方数据
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被活化。另外，近期还有研究表明ＮＦ—ＫＢ可与信号 转导及转录激活因子３（ＳＴＡ乃）协同作用在慢性炎 症向结肠癌、胃癌和肝癌等癌症的转化过程中起关 键的调节作用。ＮＦ—ＫＢ和ｓＴＡ乃在控制癌症前期 细胞和恶性肿瘤细胞抵抗细胞凋亡的肿瘤监视能 力，以及调控肿瘤的血管生成和侵袭性生长方面起 重要的调节作用。作为在慢性炎症反应向癌症转化 调节中的两种重要的细胞因子，ＮＦ．ＫＢ和ＳＴＡｌ３在 不同层面上都有功能性相互作用：ＲｅｌＡ可以和 ｓＴＡｒ乃相互作用，协同调节它们的转录活性；ＮＦ—ＫＢ
△通讯作者
ＮＦ—ＫＢ介导的炎症反应的过程可以表述为４个 阶段：潜伏阶段、诱导阶段、应答阶段和消退阶段。 这几个阶段各具特点并包含了精细的分子调节过程
（图１）。
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的沉默状态，这是因为ＮＦ．ＫＢ存在部分非诱导的随 机活化，因此保证下游基因不会对此种活化产生应 答是很重要的；Ｒｅｌ．Ｂ和ｃ—Ｒｅｌ同样有表达，由于编 码这些ＮＦ．ＫＢ／Ｒｅｌ家族的基因同样需要ＮＦ—ＫＢ的 诱导，所以其在潜伏期的表达量较少Ｂ Ｊ。 （二）诱导阶段ＮＦ—ＫＢ活化的诱导物种类很 多：包括促炎因子、ＴＮＦ仅（肿瘤坏死因子ｄ）、整合 素１、抗原、谷氨酸盐、ＡｎｇⅡ（血管紧张素Ⅱ）、损伤 ＤＮＡ的化学物质和辐射以及近期引起广泛关注的 ＰＭ２．５等心＇５’６Ｊ。每一个诱导物都可以被细胞表面 或细胞内的受体所识别和结合，进而引起信号转导 过程。其中，ＡｎｇⅡ刺激ＮＦ—ＫＢ的活化后可以抑制 小鼠心肌纤维母细胞中ｒＩｌｉＲ－２６ａ的表达，使胶原蛋 白Ｉ和ＣＴＧＦ（结缔组织生长因子）表达增加，从而 引起心肌纤维化Ｍ Ｊ。另外，某些信号通路的活化也 会诱导产生ＮＦ—ＫＢ的活化，比如Ｎｏｔｃｈ信号通路的 活化。近期有研究表明Ｎｏｔｃｈ信号通路可以通过活 化ＮＦ—ＫＢ诱导小鼠巨噬细胞中白细胞介素６（ＩＬ＿６） 的表达＂Ｊ，ＩＬ一６是一种多效性的促炎因子，在慢性炎 症反应的发生和发展中到重要的作用。 这些诱导物和信号通路分别通过不同的机制产 生活化作用。对于这些活化机制并没有统一的解 释，但其过程中都包含了信号蛋白复合物的形成和 泛素聚合物的形成。这些复合物的共同点是它们都 能活化ＩＫＫ（ＩＫＢ激酶）复合物，ＩＫＫ复合物通常由 三种主要的蛋白构成：ＩＫＫ仅、ＩＫＫＢ和ＩＫＫ＾ｙ。ＩＫＫＢ 能够磷酸化与ｐ６５．ｐ５０异二聚体结合的ＩＫＢ，而后 ＩＫＢ上的Ｌｙｓ４８发生多聚泛素化，从而迸一步被蛋 白酶体降解¨１。 ＩＫＢ被降解后，ｐ６５一ｐ５０异二聚体进入细胞核， 与ＤＮＡ上的特定位点结合，这些特定位点被称作 ＫＢ位点（图２）。诱导不仅是ＮＦ—ＫＢ进人细胞核的 过程，同时还包含ＮＦ—ＫＢ亚族的共价修饰旧，８ｊ。这 些共价修饰具有一定的基因特异性：某些基因的诱 导在一定程度上依赖于共价修饰；另一些基因不依 赖于这种共价修饰，敲除与共价修饰相关的基因并 不影响其表达旧ｊ。被ＮＦ—ＫＢ活化的基因除了上文 中提到的以外，还包括编码ＮＦ．ＫＢ亚族的基因。因 此，在诱导后，ＮＦ—ＫＢ亚族形成复杂的混合物，所形 成的二聚体此后继续参与ＮＦ—ＫＢ的诱导过程当中， 特别是ｃ—Ｒｅｌ一ｐ５０和ｐ６５一ｐ６５。 ＮＦ—ＫＢ诱导产生的细胞因子中与慢性炎症反应 相关的包括促炎因子、趋化因子、粘附因子以及产生 次级炎症介质的酶，比如环氧合酶．２（ｃＯｘ－２）和诱 万方数据
丝分裂活性和ＮＦ．ＫＢ的抗凋亡活性。这三方面有
诱导靶基因的表达¨１｜。 （三）消退阶段炎症反应是机体在正常的生 理功能受到严重的威胁时采取的一种保护方式，这 种保护方式有时会产生不利的结果，成为许多人类 慢性疾病发病机理中重要的辅助因子，其中最严重
的疾病就是癌症¨２Ｉ，因此炎症反应的消退是ＮＦ－ＫＢ
展进行综述。 一、ＮＦ－ＫＢ介导炎症反应各阶段的研究进展
一种基因则被核小体阻断，只有发生基因重组才能 对ＮＦ—ＫＢ产生应答口ｊ。这些基因“基础水平”表达 的机制至今尚不明确。 潜伏阶段，所有ＮＦ．ＫＢ／Ｒｅｌ家族的基因都有表 达。如ｐ６５和ｐ５０形成ｐ６５一ｐ５０异二聚体，其与ＮＦ— ＫＢ抑制物ＩＫＢ结合；ｐ５０也形成ｐ５０一ｐ５０二聚体，但 ｐ５０－ｐ５０二聚体不与抑制物ＩＫＢ结合，而是游离于 细胞中，与其他的调节因子协同作用保持下游基因
表达量很低，称为“基础水平”，即处于潜伏阶段。
这种处于潜伏阶段的基因中部分基因在诱导前虽然 一直处于静止状态，只要与ＮＦ—ＫＢ结合即可以表
达，这种基因通常具有未甲基化的ＣｐＧ区域；而另
由ＮＦ—ＫＢ通过非经典通路诱导调节的。ＮＦ．ＫＢ也 可以保护机体免受其他伤害，比如有毒的化学物质 和射线等。此外，ＮＦ．ＫＢ信号通路在细胞凋亡、细胞 周期调控与细胞分化等也起重要的调节作用。 本文将对ＮＦ—ＫＢ介导炎症反应的相关研究进
个重要的基因就是编码Ａ２０的基因。Ａ２０是一种
慢性的炎症反应既可以致癌，也可以抑癌。 ＮＦ—ＫＢ在癌症发生的过程中起到的作用并不全是负 面的。近期有研究表明通过ＩＫＢｄ过量表达阻断 ＮＦ—ＫＢ可以促进Ｒａｓ诱导的类鳞状细胞癌的侵袭 性表皮增生（Ｄａｊｅｅ等．２００３），这表明了ＮＦ－ＫＢ与癌 症之间存在十分复杂的关系。 另外，ＮＦ．ＫＢ信号通路与慢性炎症疾病的关系 还体现在ＮＦ—ＫＢ信号通路与自噬活性的相互调节 方面。自噬具有维持细胞的自我稳态、促进细胞生 存的作用，但自噬的调节是一个非常复杂的过程，其 中涉及许多机制。近期有研究发现使用ＮＦ－ＫＢ特 异性阻断剂ＳＮ５０阻断ＮＦ—ＫＢ所介导的细胞信号 转导途径，可以使肝癌细胞的自噬活性增强，诱导肝 癌细胞凋亡，增强化疗敏感性。而在大鼠脑外伤模 型中，ＮＦ．ＫＢ信号通路在损伤处促进自噬体的形 成，直接调节自噬的形成。呼吸机诱导的肺损伤模
ＮＦ—ＫＢ信号通路与炎症反应
王晓晨吉爱国△
（山东大学威海国际生物技术研发中心，威海２６４２０９）
摘要
核转录因子ｋ印ｐａＢ（ＮＦ—ＫＢ）是细胞中重要的转录调节因子，通常以ｐ５０一ｐ６５异二聚体的形
式与其抑制性蛋白（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｋａｐｐａＢ，ＩＫＢ）结合而呈非活化状态。ＮＦ－ＫＢ通过刺激因子（病毒、肿 瘤坏死因子、Ｂ细胞活化因子、淋巴毒素等）的活化进而诱导多种基因的表达，产生多种细胞因子参 与炎症反应。ＮＦ—ＫＢ通过复杂的分子调节参与机体的慢性炎症反应并产生一定的生理变化。本文 阐述了ＮＦ．ＫＢ介导炎症反应的过程及相关研究进展。 关键字ＮＦ．ＫＢ；慢性炎症反应；癌症
Ａ）、Ｒｅｌ Ｂ和Ｒｅｌ（ｃ—Ｒｅｌ）蛋白。ＮＦ—ＫＢ家族成员的
诱导阶段 潜伏阶段
功能可能存在互补性，这些蛋白可以诱导成百上千 种基因的表达…；ＮＦ－ＫＢ的诱导过程既包括抑制物 的消除，又包括多种次级共价修饰过程，其诱导过程 存在多种生物化学机制；ＮＦ—ＫＢ的活化会与很多转 录调节因子的活化整合在一起旧Ｊ。 ＮＦ．ＫＢ在维持机体的正常生理功能中起很重要 的作用。经典的ＮＦ．ＫＢ信号通路与机体的自身免 疫有关∞Ｊ，脊椎动物的炎症反应就是自身免疫的重 要表现形式，这是一个包含很多步骤的复杂过程，既
相关研究表明ＴＮＦ通过活化ＮＦ—ＫＢ而诱导的 炎症相关基因可以根据诱导速度分成三类：诱导速 度较快的早期基因（Ｉ类）；诱导速度稍慢的基因 （Ⅱ类）；诱导速度很慢的基因（Ⅲ类）（Ｈａｏ等． ２００９）。这几类基因编码的蛋白都参与炎症反应过 程：Ｉ类基因使中性粒细胞转移到炎症部位作为保 护机体的第一道屏障；Ⅱ类基因使巨噬细胞和淋巴 细胞转移到炎症部位作为第二道屏障；Ⅲ类基因是 “清理部队”，它们促进炎症部位的愈合。各类基因 在炎症反应的不同阶段相互协作，共同调节旧Ｊ。 关于ＮＦ—ＫＢ诱导阶段的一个重要的、也常被忽 略的一方面就是诱导活化的暂时性＂，ｌｏＪ。因为即使 在诱导物持续存在的情况下，细胞核中的物质的在 核中存在时间也不超过一个小时。例如，在ＮＦ—ＫＢ 被ＴＮＦ诱导之后，很快就有ＩＫＢ仪快速的再次合成。 因为编码ＩＫＢ仅的基因同样被ＮＦ—ＫＢ诱导，然后，当 ＩＫＢｄ进入到细胞核中使ＮＦ—ＫＢ与ＤＮＡ分离，就重 新形成了抑制，新形成的ｐ６５．ｐ５０．ＩＫＢ仪复合物回到 细胞质中，这样在半小时之内就形成了一个回路，这 个回路产生的结果就是ＮＦ—ＫＢ在细胞核中存在的 时间是短暂的，其核内的含量大概在被诱导后半小
不同的作用：促有丝分裂和抑制凋亡是细胞内源性