O
R1 侧链的键合位点 HN
O O
H2N ACE
琥珀酸衍生物抑制ACE的作用模型
双电荷酶抑制剂，对ACE有特异 性抑制作用，但作用很弱
发现
• 合成系列衍生物，研究构效关系 • 高抑制活性的化合物都具有模拟C末端的二肽结构 • D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍
O HO
HO
H
O
N
O
9
引入巯基的作用
第二十章 影响肾素-血管紧张素-醛 固酮系统的药和利尿药
第一节 影响RAAS系统的药物
一、肾素－血管紧张素－醛固酮系统 Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS
影响RAAS系统的抗高血压药
• 血管紧张素转化酶抑制剂——普利 （Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI, -Pril)
碳酸酐酶抑制剂 Na+-Cl-协转运抑制剂 Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂 阻断肾小管上皮Na+通道药物 盐皮质激素受体阻断剂
各类利尿药作用位点和作用机制
分类
作用位点
作用机制
碳酸酐酶抑制剂
近曲小管
抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸 氢钠的重吸收
Na+-Cl-协转运抑制剂
远曲小管前段和髓 袢升支粗段皮质 部
2. 双羧基的ACEI
CH3 O CH2CH2CH NH CH C N
COOC2H5
依那普利 COOH Enalapril
H2N(CH2)3CH2 O CH2CH2CH NH CH C N
COOH
赖诺普利 COOH Lisinopril
2. 含双羧基的ACEI
O
OH
R3
R2
OH
N
R4
N
O
H
O
R1
（carbonic anhydrase inhibitors）
• 碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）是一种锌金属 酶，具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。
• 碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌 到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。
• 当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使 得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、 碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量， 从而呈现利尿作用。
5位可变范围大，以可形成氢 键的小基团为好
可被其他杂环取代，但咪唑 环活性最佳
N H3C
N
2位可引入2~6个碳的直链烷基、烯 基和芳基，以正丙基和正丁基活性 最好
对位取代有利 活性
Cl OH NN HN N
两个苯环应直接 相连
邻位酸性取代基有 利，四氮唑增强活 性；若为三氮唑则 需在苯环上引入吸 电子基团
高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体 液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。
氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide
• 为利尿降压药，治疗多种类型的水肿，也用于高血压的治疗。 • 还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。 • 大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用KCl来补充钾。 • 过敏反应、胃刺激、恶心 • 噻二唑类药物具有交叉过敏反应
C
B
A
• 羧基与锌离子螯合 • 可克服巯基所带来
的副作用
• 活性比卡托普利强 10倍
• 口服生物利用度低
2. 含羧基的ACEI －依那普利 enalapril
• 用α-羧基苯丙胺代替巯甲基 • 引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢 • 再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药 • 药用为其马来酸盐，1984年在美国上市
O N H
OH OH
NH
N
依那克林
CH3 CH3
OO H3C S
H3C CH3
H N O
O N H
OH OH
NH N
雷米克林
H3C O
O H3C
H3C CHN3 H2
O
O
O
OH
N HH3C
NH2 CH3
H3C CH3
阿利克仑
第一个临床使用的非肽类小分子肾素抑制剂。
水溶性好，生物利用度较高，半衰期长，一天只需服用一 次，为一种长效抗高血压药物。
C4H9
N
COOCH3
结构改造
Cl N
OH N
HOOC
优化
NH COOH
H3C
O
等排体置换
Cl N
N
OH NN
HN N
延长分子，活性提高10倍
氯沙坦 Losartan
其他血管紧张素II受体拮抗剂
N
N
H3C
O N
NN
N O CH3 NN
HN N
HO O
HN N
伊贝沙坦 Irbesartan
坎地沙坦 Candesartan
• 肾素抑制剂 • 血管紧张素II受体拮抗剂
二、Байду номын сангаас血管紧张素转化酶抑制剂
1. 含巯基的ACEI
卡托普利
• Captopril，开博通，巯甲丙脯酸
• 第一个口服的ACE抑制剂
O COOH
• 舒张外周血管 • 降低醛固酮分泌
–影响钠离子的重吸收 –降低血容量的作用
HS
N
H
二个手性碳原子
左旋，S, S-构型
能不全等。 • 引起的不良反应：首剂效应，高钾血症
－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；
－味觉丧失、蛋白尿的副作用。
体内代谢
CH3
HS
N
O O
卡托普利
[O]
OH [O] Cys
CH3
O O
OH
N
S
S
N
HO
O O
CH3
卡托普利二硫聚合物
NH2
O O
OH
HO
S
S
N
O
CH3
卡托普利-半胱氨酸二硫化物
• 体内代谢有40%-50%的药物以原形药排泄 • 剩下的以二硫化物排泄 • 二硫化物可在组织中再还原为活性状态
1973底，发表羧肽 酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+， 附近有一正电荷 ACE是一种含锌二肽 外切酶，与羧肽酶A 有相似之处
7
血管紧张素转化酶抑制剂的发现
Zn2+
疏水性口袋
OO
O
O HN NH2
HN Arg145
D-2-苯基琥珀酸抑制羧肽酶的作用模型
Zn2+ 侧链的键合位点
OO
R2
氢键的键合位点
含巯基、羧基、
磷酸基等锌结
合基团，以巯
基活性最高，
但有副作用， 酯化后可降低。
HS
O COOH
N H CH3
脯氨酸的羧基酯化后 脂溶性增加，利于吸 收，作用时间延长； 羧基被酯基、酮基、 酰胺基、-PO3H2等取 代，活性有所减弱。
-CH2CH(CH3)-骨架可由 -CH=CH-代替，活性有 所降低。
二、Na+-Cl-协转运抑制剂 （Na+-Cl- cotransport inhibitors）
• 分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。 通过抑制Na+-Cl-协转运系统，从而使原尿Cl-、 Na+重吸收减少而发挥利尿作用。
• 为最常用的利尿药物和抗高血压药物。 • 该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗
基取代，降低了极性，容易
进入眼内抑制碳酸酐酶，降 低眼内压。
醋甲唑胺（methazolamide）
双氯非那胺 （dichlorphenamide）
• 双氯非那胺（dichlorphenamide）的作用较乙酰唑胺缓慢、 持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对碳酸酐 酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸收 外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发 性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其 适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。
H3C
O
O CH3
N
酯酶
N
H
O
依那普利
O
OH
HO O CH3
N
N
HO
依那普利拉 O
OH
口服生物利用度较低
H2N HO O
N
N
HO
赖诺普利
O
OH
H
H3C
O
O CH3
N
H3C
N
H
HO
培哚普利 O
OH
O CH3
O
H3C
O
O CH3
CH3
N N HO
O OH
莫昔普利
H3C
O
O CH3
N N HO
O OH
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
Glu His
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
巯基与Zn2+结合
O O
Glu
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Ser
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
临床用途及不良反应
• 第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。 • 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功
氯沙坦的发现
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AngII Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin