㊃述评㊃老年血脂异常诊治的最新进展盛莉关键词:血脂异常;动脉粥样硬化;心血管疾病;依折麦布;羟甲基戊二酰基C o A 还原酶抑制剂D O I :10.3969/j.i s s n .1009-0126.2021.01.001基金项目:国家重点研发计划项目(2020Y F C 2004800,2020Y F C2004805)作者单位:100853北京,解放军总医院第二医学中心心血管内科 动脉粥样硬化性心血管疾病(A S C V D )已成为我国居民致死的首位原因[1]㊂大量研究表明,血脂异常可导致不良心血管事件,是导致A S C V D 重要的危险因素,并且可通过干预手段而改变㊂由于A S C V D 的风险随年龄增长而增加,因此随着人口的老龄化,血脂异常诊治在老年A S C V D 防治中占有越来越重要的地位㊂但老年人,尤其是年龄ȡ80岁高龄老年人常常患有多种慢性疾病,需服用多种药物,而且大多数人群有不同程度的肝肾功能减退,其干预血脂异常多存在治疗困难和矛盾㊂近年来,不断有新的药物及大型临床试验为老年血脂异常的干预提供新的证据,为老年血脂异常诊治带来新的理念和方法㊂1 老年血脂异常与A S C V D 二级预防大量研究已证明,他汀类药物可降低各年龄组A S C V D 的风险,在二级预防方面具有明确的益处㊂近年来,越来越多的试验证明,非他汀类药物也发挥抗A S C V D 的作用㊂目前,已有多项研究评估了他汀类药物与依折麦布联合治疗老年(年龄ȡ65岁)患者的安全性和有效性㊂在对4个多中心随机对照试验(R C T )的荟萃分析中,他汀类药物与依折麦布联合治疗降低血浆L D L -C 水平的疗效更高,而且不同年龄组(年龄<65岁v s 年龄ȡ65岁;年龄<75岁v s 年龄ȡ75岁)的总体安全性与单用他汀类药物治疗相似㊂在里程碑式的I M P R O V E -I T 试验中,平均年龄为64岁,中位随访时间为6年,研究发现,与年龄<75岁组比较,年龄ȡ75岁者联合治疗降低一级终点事件20%;同时,没有明显的预先指定安全变量的差异(如肝酶和肌酸激酶水平升高,或者药物相关的肌病或横纹肌溶解症),安全性良好[2]㊂这些发现支持了依折麦布可安全有效地应用于老年A S C V D 患者的二级预防㊂更新的A C C /A HA 指南建议,考虑在应用最大剂量他汀类药物基础上增加依折麦布,可进一步降低L D L -C<25%㊂依折麦布在治疗血脂异常中仅用于二级预防㊂前蛋白转换酶枯草溶菌素9(P C S K 9)蛋白是与细胞膜L D L 受体结合的丝氨酸蛋白酶,它促使L D L 受体降解㊂研究已证实,依洛尤单抗和阿利西尤单抗是新型人源P C S K 9单克隆抗体,其通过阻滞P C S K 9,作用于L D L 受体,提高细胞膜上L D L 受体数量,以降低血浆L D L 水平[3-4]㊂依洛尤单抗针对L D L -C 长期安全性和有效性评价的开放标签研究,即O S L E R -1和O S L E R -2,共有4465例患者(1324例O S L E R -1和3141例O S L E R -2),平均年龄58岁,老年亚组分析中,年龄ȡ65岁(1779例)与年龄ȡ75岁(223例)用依洛尤单抗的效果相同,与对照组相比,可减少L D L -C 60%,且2个年龄组在对照组和依洛尤单抗组的不良事件(包括肌痛和神经认知事件)相似㊂F O U R I E R 试验共计入选27564例患者(平均年龄63岁,其中44%患者年龄ȡ65岁)[5]㊂该试验中,与对照组相比,依洛尤单抗组L D L -C 平均下降59%,且平均L D L -C 水平降至1.4mm o l /L ㊂依洛尤单抗组主要终点事件减少15%(包括心血管死亡终点㊁心肌梗死㊁脑卒中㊁因不稳定性心绞痛再住院或冠状动脉血运重建)㊂亚组分析中,年龄<65岁者与年龄ȡ65岁者无差异㊂治疗后1年开始获益,并随时间延长不断增加㊂同时,依洛尤单抗组肌肉相关事件㊁白内障㊁神经认知和脑出血等不良事件发生率无差异㊂数据表明,老年人使用P C S K 9抑制剂是安全和有效的㊂最新的O D Y S S E Y O U T C OM E S 研究结果表明,阿利西尤单抗显著降低L D L -C 水平,减少急性冠状动脉综合征(A C S )后患者主要心血管事件,并首次证实可以同时降低全因死亡率[6]㊂该研究入选的18924例患者中包括了614例中国大陆患者,平㊃1㊃中华老年心脑血管病杂志2021年1月第23卷第1期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s ,J a n 2021,V o l 23,N o .1均年龄为58岁㊂该研究证明,阿利西尤单抗组的L D L-C降幅可达54.7%~62.7%,降低主要心血管病事件风险24%,并且降低全因死亡风险达29%㊂该研究第一次证实,非他汀类调脂药物具有降低全因死亡率的作用,这点在老年人群中尤其重要㊂更新后的A C C/A H A指南建议,A S C V D患者L D L-C下降未达到50%时,考虑最大耐受他汀类药物加P C S K9抑制剂治疗㊂2019欧洲指南建议,对已用最大耐受剂量他汀类药物,L D L-C水平仍高于目标水平的老年患者,可考虑用P C S K9抑制剂,降低L D L-C㊂慢性冠状动脉综合征指南还建议,对杂合子家族性高胆固醇血症患者,尽管已经使用最大耐受剂量他汀类药物,但L D L-C水平仍高于目标水平,考虑使用P C S K9抑制剂㊂2干预老年血脂异常在一级预防中的价值他汀类药物是目前血脂异常药物治疗的基石,也是作为A S C V D一级预防的主要用药㊂但他汀类药物是否会令没有A S C V D史的老年人获益,尚缺乏一致性的研究结果㊂HO P E-3入选12705例受试者,包括6大洲不同种族背景的㊁均没有冠心病和心血管事件的中间风险人群㊂受试者用瑞舒伐他汀10m g/d(无剂量调整或血脂目标),随访5年的结果显示,瑞舒伐他汀治疗组降低心血管事件风险24%,老年亚组(年龄ȡ65岁,平均年龄71岁)效果类似㊂A L L H A T-L L T研究证明,普伐他汀未能改善年轻人和老年人冠心病的发生率或病死率[7]㊂近期一项对46864例平均年龄77岁的人群进行的人口队列研究显示,他汀类药物治疗与非糖尿病的A S C V D或全因死亡率降低无关㊂在老年糖尿病患者中,他汀类药物改善A S C V D达24%且降低全因死亡率16%[8]㊂最近,美国医学会杂志(J AMA)发表的一项大样本长期随访队列研究结果表明,他汀类药物用于年龄ȡ75岁老年人的一级预防时,能够降低全因及心血管死亡率,以及降低A S C V D风险[9]㊂研究者纳入2002~2007年接受美国退役军人医疗局体检的326981例退役军人,参与者年龄ȡ75岁(平均年龄为81.1岁),其中男性占97.3%,白种人占91%,均无A S C V D史,并且未用过他汀类药物,57178 (17.5%)例参与者在纳入研究后,使用他汀类药物参与者(他汀组),其余参与者在整个随访期间未服用他汀类药物(非他汀组),在平均6.8年的随访中,共206902例死亡,其中53296例心血管死亡㊂他汀组死亡风险较非他汀组下降25%,心血管死亡风险下降20%㊂发生123379例复合A S C V D,他汀组较非他汀组下降8%㊂美国心脏病学会专家J a c k-s o n指出,虽然该研究不是R C T,但其所获得的研究结果表明,他汀类药物对老年人的一级预防可能具有好处㊂此外,还需要将该研究扩大到女性例数更多㊁种族多样性更大的样本中,以进一步证明他汀类药物对于年龄ȡ75岁人群的获益㊂3老年血脂异常的防控标准近年来,基于当前大量的循证医学证据,L D L-C 管理目标更加积极,即L D L-C的控制目标逐步降低㊂2019欧洲新指南提出,在极高危二级预防患者中,推荐治疗目标L D L-C<1.4mm o l/L(2016年指南为1.8mm o l/L)㊂即建议L D L-C从基线降低至少50%,且L D L-C目标<1.4mm o l/L(Ⅰ,A),甚至将L D L-C<1.4mm o l/L新靶标拓展至极高危非家族性高胆固醇血症(Ⅰ,C)及家族性高胆固醇血症患者(Ⅱa,C)的一级预防人群㊂更为积极的是, 2019欧洲新指南建议,对于A S C V D患者中已经接受大剂量他汀类药物治疗2年内仍发生心血管事件者,将L D L-C降低至<1.0mm o l/L(Ⅱb,B);同时将高危人群的L D L-C目标由2.6mm o l/L调至1.8 mm o l/L(Ⅰ,A)㊂该指南建议,老年A S C V D患者他汀类药物治疗方式与年轻患者相同(Ⅰ,A);而且根据风险水平,建议对年龄ɤ75岁的老年人他汀类药物进行一级预防(Ⅰ,A)㊂对于年龄>75岁的高危或极高危患者,可以考虑开始他汀类药物一级预防治疗(Ⅱb,B)[10]㊂‘中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议(2019)“指出,A S C V D患者并存在以下情况之一者列为超高危人群:复发A S C V D(2年内出现ȡ2次A C S㊁缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作㊁急性肢端缺血等);心㊁脑或外周动脉多血管床动脉粥样硬化性血管疾病;糖尿病;近期A C S(1年内);L D L-Cȡ4.9mm o l/L;冠状动脉多支血管病变(ȡ2支主要冠状动脉狭窄>50%)㊂超高危患者的主要目标为L D L<1.4mm o l/L或较基线水平降低幅度ȡ50%㊂高危人群指以下情况之一:A S C V D;糖尿病+高血压;糖尿病+1项其他危险因素且L D L-Cȡ3.4mm o l/L,此类患者主要目标是L D L< 1.8mm o l/L或较基线水平降低幅度ȡ50%[11]㊂4老年血脂异常诊治过程中的注意事项老年人由于存在器官功能减退㊁并发多种疾病㊁合并用药多,所以在血脂异常诊治过程中需要注意:㊃2㊃中华老年心脑血管病杂志2021年1月第23卷第1期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s,J a n2021,V o l23,N o.1首先需要排除继发性因素,诊治流程按照‘血脂异常基层诊疗指南(2019)“所示[12]㊂老年的甲状腺功能减退㊁应用糖皮质激素类药物等因素均可以引起血脂异常,需要排除,如果有继发因素,治疗中应积极针对原发疾病加以干预㊂其次,在老年人血脂异常诊治过程中,应尽量避免有害影响,如提倡健康生活方式时,避免消瘦/肌肉量的减少和营养缺乏㊂对于亚洲血统的人群㊁老年人,应谨慎关注体质量指数[13]㊂在锻炼方面,对于有其他合并症的老年人来说,一个简单的步行计划可能是理想的,而对于更年轻㊁更健康的成年人,应该鼓励积极活动㊂最后,应用药物时,年龄较大的患者(男性55~ 80岁㊁女性60~80岁),尤其是A S C V D风险因素负担低的一级预防患者,应谨慎评估是否可以从他汀类药物治疗中获益㊂对于A S C V D二级预防患者,如果存在严重的肾功能损害和(或)潜在的药物相互作用,建议他汀类药物从低剂量开始,然后向上滴定以达到L D L-C治疗目标(Ⅰ,C)[14]㊂综上所述,老年人血脂异常诊治具有复杂性和艰巨性㊂老年A S C V D患者在综合评估A S C V D风险㊁不良反应㊁药物相互作用㊁患者身体虚弱情况及偏好之后,应用他汀类药物治疗是合理的㊂在调脂药物剂量的选择方面,需要遵循个体化原则,从小或中等剂量开始,严密监测肝肾功能和肌酸激酶,根据治疗效果逐步调整调脂药物剂量;非他汀类药物可用于他汀类药物不耐受㊁或者应用他汀类药物治疗后L D L-C不达标的患者㊂此外,对于A S C V D一级预防尚需更多证据证实调脂治疗的有效性和安全性㊂总之,干预血脂异常的目的是防治A S C V D㊂对风险高㊁预期寿命长㊁生存质量好的患者,L D L-C 管理水平需要更加积极,越低一些,越好一些㊂随着老年社会的到来,更多的老年人血脂异常诊治将会符合药物治疗指南的标准㊂参考文献[1]胡盛寿,高润霖,刘力生,等.‘中国心血管病报告2018“概要[J].中国循环杂志,2019,34(3):209-220. D O I:10.3969/j.i s s n.1000-3614.2019.03.001.[2] C a n n o n C P,B l a z i n g MA,G i u g l i a n o R P,e t a l.E z e t i m i b e a d d e dt o s t a t i n t h e r a p y a f t e r a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e s[J].N E n g l JM e d,2015,372(25):2387-2397. D O I:10.1056/N E J-M o a1410489.[3] D u l l a a r t R P F.P C S K9i n h i b i t i o n t o r e d u c e c a r d i o v a s c u l a re v e n t s[J].N E n g l J M e d,2017,376(18):1790-1791. D O I.o r g/10.1056/N E J M e1703138.[4] R i d k e r P M,R e v k i n J,A m a r e n c o P,e t a l.C a r d i o v a s c u l a r e f f i-c a c y a nd s a fe t y of b o c o c i z u m a b i n h ig h-r i s k p a t i e n t s[J].NE n g l J M e d,2017,376(16):1527-1539. D O I:10.1056/N E-J M o a1701488.[5]S a b a t i n e M S,G i u g l i a n o R P,K e e c h A C,e t a l.E v o l o c u m a b a n dc l i n i c a l o u t c o m e s i n p a t i e n t s w i t h c a rd i o v a s c u l a r d i se a s e[J].NE n g l J M e d,2017,376(18):1713-1722. D O I:10.1056/N E-J M o a1615664.[6] M a k i K C.T h e O D Y S S E Y o u t c o m e s t r i a l:c l i n i c a l i m p l i c a t i o n sa n d e x p l o r a t i o n o f t h e l i m i t s o f w h a t c a nb e ac h i e v ed t h r o u g hl i p i d l o w e r i n g[J].J C l i n L i p i d o l,2018,12(5):1102-1105.D O I:10.1016/j.j a c l.2018.05.016.[7] H a n B H,S u t i n D,W i l l i a m s o n J D,e t a l.E f f e c t o f s t a t i n t r e a t-m e n t v s u s u a l c a r e o n p r i m a r y c a r d i o v a s c u l a r p r e v e n t i o na m o n g o l d e r a d u l t s:t h e A L L H A T-L L T r a n d o m i z e d c l i n i c a lt r i a l[J].J AMA I n t e r n M e d,2017,177(7):955-965. D O I:10.1001/j a m a i n t e r n m e d.2017.1442.[8] R a m o s R,C o m a s-C u fíM,M a r tí-L l u c h R,e t a l.S t a t i n s f o r p r i-m a r y p r e v e n t i o n o f c a r d i o v a s c u l a r e v e n t s a n d m o r t a l i t y i n o l da n d v e r y o l d a d u l t s w i t h a n d w i t h o u t t y p e2d i ab e t e s:r e t r o-s p e c t i v e c o h o r t s t u d y[J].B M J,2018,362:k3359. D O I:10.1136/b m j.k3359.[9] O r k a b y A R,D r i v e r J A,H o Y L,e t a l.A s s o c i a t i o n o f s t a t i n u s ew i t h a l l-c a u s e a n d c a r d i o v a s c u l a r m o r t a l i t y i n U S v e t e r a n s75y e a r s a n d o l d e r[J].J AMA,2020,324(1):68-78. D O I:10.1001/j a m a.2020.7848.[10] M a c h F,B a i g e n t C,C a t a p a n o A L,e t a l.2019E S C/E A S g u i d e-l i n e s f o r t h e m a n a g e m e n t o f d y s l i p i d a e m i a s:l i p i d m o d i f i c a t i o nt o r e d u c e c a r d i o v a s c u l a r r i s k[J].E u r H e a r t J,2020,41(1): 111-188. D O I:10.1093/e u r h e a r t j/e h z455. [11]中国胆固醇教育计划(C C E P)工作委员会,中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会,中国老年学和老年医学学会心血管病分会,等.中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议(2019)[J].中华内科杂志,2020, 59(1):18-22. D O I:10.3760/c m a.j.i s s n.0578-1426.2020.01.003.[12]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会,等.血脂异常基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志,2019,18(5):406-416. D O I:10.3760/c m a.j.i s s n.1671-7368.2019.05.004.[13] A r n e t t D K,B l u m e n t h a l R S,A l b e r t MA,e t a l.2019A C C/A H A g u i d e l i n e o n t h e p r i m a r y p r e v e n t i o n o f c a r d i o v a s c u l a rd i se a s e:a r e p o r t of t h e A m e r i c a n C o l l eg e o f C a r d i o l o g y/A m e r i c a n H e a r t A s s o c i a t i o n t a s k f o r c e o n c l i n i c a l p r a c t i c eg u i d e l i n e s[J].C i r c u l a t i o n,2019,140(11):e596-e646. D O I:10.1161/C I R.0000000000000678.[14] C a r t i e r L J,S t-C o e u r S,R o b i n A,e t a l.I m p a c t o f t h e M a r t i n/H o p k i n s m o d i f i e d e q u a t i o n f o r e s t i m a t i n g L D L-C o n l i p i d t a r-g e t a t t a i n m e n t i n a h i g h r i s k p a t i e n t p o p u l a t i o n[J].C l i n B i o-c h e m,2020,76:35-37. D O I:10.1016/j.c l i n b i o c h e m.2019.12.002.(收稿日期:2020-08-26)(本文编辑:银燕)㊃3㊃中华老年心脑血管病杂志2021年1月第23卷第1期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s,J a n2021,V o l23,N o.1。