早期侵入治疗策略
【2014 治疗指南】
溶栓治疗
【 2012 指南： 溶栓辅助抗凝的推荐】
直接
【2014 心肌血运重建指南 】
早期双抗治疗和抗凝治疗 3. 抗凝药
（ Ⅰ类，B级） 依诺肝素（ Ⅰ类， A级） 磺达肝癸钠（ Ⅰ类，B级）
早期双抗治疗和抗凝治疗 3. 抗凝药
（ Ⅰ类，B级） 依诺肝素（ Ⅰ类， A级） 磺达肝癸钠（ Ⅰ类，B级） 比伐卢定（ Ⅰ类，B级）
依诺肝素被推荐用于溶栓辅助抗凝和直接辅助抗凝
2012 指南： 溶栓辅助抗凝的推荐
2014 心肌血运重建指南： 直接抗凝的推荐
1. 2012
； 2. 2014
3.
其他低分子肝素是否也可 以用于患者的直接辅助抗 凝？
主要内容
01 低分子肝素在 抗凝策略中的应用
02
不同低分子肝素的来源，生产工艺不同，导致分子结 构和生物活性不同
死亡率
• 对于研究的分析显示：依 诺肝素显著降低主要终点、 缺血终点、死亡率和大出 血。
• 该研究是首次在直接中头 对头比较依诺肝素和普通 肝素的疗效和安全性
• 基于以上研究结果，指南 推荐依诺肝素作为肝素以 外用于直接抗凝的又一选 择
1.
. . 2011; 378: 693–703;
2.
. J . 2013;112(9):1367-72
低分子肝素在防治中的合理应用
主要内容
01 低分子肝素在抗凝策略中的应用
02
不同低分子肝素的来源，生产工艺不同，导致分子结构 和生物活性不同
03 低分子肝素生产的质量要求和仿制药的一致性评价标准
04 中国低分子肝素仿制药的质量评价和应用现状
抗栓治疗（抗凝+抗血小板）是患者治疗的基础
缺血指导策略
【2014 治疗指南】
不同制备工艺的低分子肝素具有不同的相对分子质量及其分布
相对分子质量对比
依诺肝素 那曲肝素
相对分子质量分布对比
<2000
12-20%
2000-8000
68-82%
<15%
75-95%
达肝素钠
<3000
<13%
3000-8000
62-75%
>8000
15-25%
注：相对分子质量指相对于核素¹²C原子质量的1/12计算得出的分子质量
03
低分子肝素生产的质量要求和仿制药的一致性评价标 准
04 中国低分子肝素仿制药的质量评价和应用现状
制备过程
, . . 1999;25(3):5-16.
1916年
从动物肝脏中提取出一 种可以抗凝的物质，并 命名为肝素
制备方法
物理分离法： 有机溶剂分级沉淀法 凝胶色谱法 亲和色谱法 离子交换色谱法 超滤法
溶栓治疗 3. 抗凝药 依诺肝素（ Ⅰ类， A级） （ Ⅰ类，C级） 磺达肝癸钠（ 类，B级）
直接治疗 3.抗凝药 （I类，B级） 比伐卢定（I类，C级） 依诺肝素（类，B级）
2. 2012
1. ； 2014 ；
25研究 - 与普通肝素相比，依诺肝素辅助抗凝显著降低溶栓 患者的死亡及非致命性心梗风险
依诺肝素
RRR17％ 9.9％
相对风险: 0.83 (0.77–0.90) p<0.0001
20
25
30 天
, . N J . 2006;354:1477.
研究 -和普通肝素相比，依诺肝素辅助抗凝显著降低患者主要终 点事件风险，死亡率和大出血
主要疗效终点 （死亡、MI、治疗失
败或大出血）
主要安全性终点 （大出血）
欧洲药典 8.0
分子量
. .1989;556:333-353
低分子肝素的相对分子量和抗凝活性密切相关
低分子肝素的平均分子量越低，抗比值越高
低分子肝素相对分子量及活性测定
样品 1 2 3 4 5 6（)
平均分子量（）
* * *
*
* *
抗比值
* * * * * *
注：编号1-5的样品为低分子肝素，是通过对普通肝素样品 – 即6号样品进行分级处理后获得的5个不同相对分子质量的级分。6为普通肝素，非低分子肝素。
1.张震.中国新药杂志.2014; 23: 901-905 2. . ［]. ( 2010-07-23)［2016-03-03].
低分子肝素的抗凝机制
抗凝作用机理
• 肝素催化抗凝血酶 （）抑制和活性。 在抑制时，肝素需同时结合和，这要 求肝素分子链大于18个糖单位。
• 低分子肝素分子链小于18个糖单位， 只能与抗凝血酶（）结合，抑制，而 不能与和结合，形成三联体抑制
那屈肝素 达肝素
β消除碱水解解聚法 依诺肝素
β消除肝素酶解聚法 亭扎肝素
, . . 1999;25(3):5-16.
低分子肝素是生物来源的多糖混合物，结构复杂，分子量不均一
• 低分子肝素的主要原料是动物来源的肝素 • 肝素是多糖混合物，不同动物部位来源的肝素结构，活性不同
✓ 肝素是由不同的糖醛酸和葡糖胺组成的重复双糖单元连接起来的线 性多糖链混合物
主要终点事件 (％)
普通肝素、依诺肝素使用者非致命性心梗和死亡风险的比较
48 h 15
8 days
12
9
5.2％
9.3％
6
7.2％ 相对风险: 0.77 (0.71– 0.85)
4.7％
p<0.0001
3 相对风险: 0.90
(0.80–1.01)
0
p=0.08
02
5 8 10
15
普通肝素 12.0％
✓ 不同种属来源的肝素链的双糖单元种类及比例不同，分子量不均一 ，结构复杂
五糖片段
双糖单元 (2个单糖)
寡糖片段 (2-10个单糖)
解聚
• 低分子肝素是肝素解聚得到的分子量更小的多糖混 合物，母体结构与肝素相同
✓ 糖链长短不均一，组成不固定，结构不均一 ✓ 结构表征不完全确定（其中大约30% 还无法测定） ✓ 分子量不均一，结构复杂
Hale Waihona Puke 化学裂解法： 亚硝酸降解法 过氧化氢降解法 消除降解法 酶解法
优留缺宜点较点工：高：业不生回化改物收大变活率生原 性 低 产料，结不构适，优成工缺点本业点：低化：工廉大杂艺，生质简适产多单宜，
石峰，姬胜利，迟延青等. 中国生化药物杂志，2003，24(2)：101-104.
制备工艺
普通肝素
亚硝酸裂解法
• 肝素抗和 活性相等，低分子肝素抗 a 活性比值显著更高。出血和血小板减 少的副作用更少。
• 低分子肝素混合物中仍有1/3为肝素， 因而仍有抗活性的作用
特异性五糖片段与抗凝血酶结合，增强抑制凝血因子 和的能力，发挥抗凝作用
1. . 1997;337:688–698 2.黄寿吾.食品与药品.2005（7）.447-50