名词、简答（依据ppt）一、基因表达调控1.基因(Gene)遗传的基本单位，含有编码一种RNA，大多数情况是编码一种多肽的信息单位；负载特定遗传信息的DNA片段，其结构包括由DNA编码序列、非编码调节序列和内含子组成的DNA区域。
2.基因表达(gene expression)从DNA到蛋白质的过程。
对这个过程的调节即为基因表达调控(regulation of gene expression)。
3.基因表达的特点时间特异性——发育阶段特异性空间特异性——组织细胞特异性4.基因表达调控的概念机体各种细胞中含有的相同遗传信息(相同的结构基因)，根据机体的不同发育阶段、不同的组织细胞及不同的功能状态，选择性、程序性地表达特定数量的特定基因的过程。
5.基因表达的方式1）组成性表达(constitutive expression):基因较少受环境因素影响，而是在个体各个生长阶段的大多数或几乎全部组织中持续表达，或变化很小。
如管家基因★管家基因(housekeeping gene)：某些基因在一个个体的几乎所有细胞中持续表达。
2）诱导和阻遏表达诱导表达(induction expression)——在特定环境信号刺激下，基因表现为开放或增强，表达产物增加。
阻遏表达(repression expression)——在特定环境信号刺激下，基因被抑制，从而使表达产物减少。
6.基因表达调控的意义1）以适应环境、维持生长和增殖2）以维持细胞分化与个体发育7.原核生物基因表达的调控8、真核生物基因表达的调控——多层次和复杂性★转录前水平：染色体丢失、基因扩增、基因重排、DNA的甲基化、组蛋白修饰、染色质结构★转录水平:转录调控是通过各种调控元件相互作用来实现的，调控元件主要包括顺式作用元件和反式作用因子。
★转录后水平：hnRNA的选择性加工运输、mRNA前体的选择性剪接、RNA编辑、RNAi ★翻译水平：翻译因子的磷酸化调控、mRNA稳定性调控★翻译后水平：蛋白质修饰简单修饰：乙酰化、甲化和磷酸化1）基因重排：将一个基因从远离启动子的地方移到距它很近的位点从而启动转录，这种方式被称为基因重排。
例如，免疫球蛋白结构基因的表达。
2）CpG岛：在基因组的某些区域中，CpG序列密度很高，可以达均值的5倍以上，成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富集区，形成所谓的CpG岛。
哺乳类基因组中约存在4万个CG islands，大多位于基因的启动子区或是第一个外显子区。
3）组蛋白密码（histone code）: 组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型组成了组蛋白密码（histone code）4）组蛋白修饰种类●乙酰化：大多发生在H3、H4的Lys 残基上，一般与活化的染色质构型相关●甲基化：发生在H3、H4的Lys 和Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度●磷酸化：发生与Ser 残基，一般与基因活化相关●泛素化：一般是C端Lys修饰，启动基因表达●SUMO（一种类泛素蛋白）化：可稳定异染色质5）顺式作用元件（cis-acting element）：与受调控基因处在同一染色体（DNA分子）上的DNA序列，能调控该基因的表达。
包括：启动子（promoter）增强子（enhancer）沉默子（silencer）绝缘子（insulator）应答元件（response element）6）反式作用因子（trans-acting factor）：能与顺式作用元件结合的，调控基因表达的蛋白质或RNA（tRNA、rRNA等）。
又称转录激活蛋白（transcription activator）、DNA结合蛋白（DNA binding protein）或转录因子（transcription factor，TF）7)RNA编辑：我们把在RNA翻译为蛋白质之前，通过特殊的机制增减其碱基的数目或对已有的碱基进行修饰或替换叫做RNA编辑。
8)微小RNA (microRNA，miRNA)：长度约20~25个碱基，由一段具有发夹环结构，长度为70~90个碱基的单链RNA前体经Dicer酶剪切后形成。
9)miRNA特点：在不同生物体中普遍存在；其序列在不同生物中具有一定的保守性；具有明显的表达阶段特异性和组织特异性。
10)小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA)：是细胞内一类双链RNA(double-stranded RNA，dsRNA)在特定情况下通过一定酶切机制，转变为具有特定长度(21~23个碱基)和特定序列的小片段RNA。
11）RNAi：由siRNA介导的基因表达抑制作用是转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing,PTGS) 被称为RNAi。
siRNA 和miRNA的差异比较：二、疾病基因的定位与克隆基因定位的基础——遗传标记、连锁与重组、致病基因（变异）的直接鉴定1.遗传标记（genetic marker）：用连锁分析法进行基因定位时需要的一些已知遗传位点，这些位点按孟德尔方式遗传，具有多态性，本身并不致病，这些位点称为遗传标记（genetic marker）。
2. DNA多态性：在人群中，某一基因座上存在两种或两种以上的基因型，较少一种基因型出现的频率不低于1%，就称DNA多态性。
限制性内切酶片段长度多态性（RFLP）重复序列拷贝数多态性（STR）单核苷酸多态性（SNP）拷贝数多态性(CNP)3.连锁分析(linkage analysis)：利用被定位的基因与同一染色体上另一遗传座位（多态性位点）相连锁的特点，将该基因定位在某一染色体或染色体某一区带上。
Lod值≥3表示肯定连锁Lod值≤-2表示否定连锁Lod值介于+1 和+3之间，支持连锁Lod值介于- 2 和+1之间，不支持连锁4. 重组(recombination)：同源染色体之间DNA的交换，常发生于减数分裂时。
重组值(recombination fraction)：是基因定位时两个基因座间遗传图距的量度，即基因间的遗传距离。
5.cM是遗传距离的基本单位▪1cM代表重组值为1%，即两个基因座在减数分裂时发生重组的概率为1%，1cM约等于1Mb。
▪重组值的最大取值为50%，意即两个距离50cM的基因座之间是不连锁传递的，就像分别在不同的染色体上一样。
6.连锁分析实例第一步就是要确定所有家系成员基因组中多态性遗传标记的基因型第二部确定连锁的最大区域（define the maximal region of linkage）第三部找致病基因和错义突变（pathogenic mutation）检测区域内候选基因或着对所有基因进行DNA测序7.致病基因/变异的直接鉴定原位杂交荧光原位杂交（FISH）比较基因组杂交（CGH）全基因组（全外显子组）测序8、为什么研究单基因病？1)解释基因的功能单基因遗传病是研究基因与人类疾病关系的最好的、不可替代的自然疾病模型。
采用小鼠遗传病模型研究基因的功能有许多局限。
2）发现新的遗传机制单亲二体uniparental disomy遗传印记parental imprinting上位效应epistatic interaction表观遗传epigenetics三核苷酸扩增trinucleotide repeat expansion3）研究复杂的疾病模式遗传异质性与表型异质性表型复杂性：表型不一致的同卵双生子同一个基因突变产生似复杂疾病的连续表型4）为复杂疾病的研究提供线索APC基因：遗传性直肠癌——其它直肠癌BRCA1基因：家族性乳腺癌——其它乳腺癌APOA1, LCAT基因低胆固醇血症：单基因病型——多基因病5）为遗传病分子诊断奠定基础单基因遗传病诊断出生缺陷筛查遗传病预防个体化治疗指导9、疾病基因定位与克隆策略10、定位克隆(positional clone) ——适用于孟德尔遗传单基因疾病四要素：家系遗传标记连锁分析与基因定位基因变异发掘及功能研究11.复杂遗传病12、遗传分析方法;参数分析（模型依赖）——复合分离分析、连锁分析非参数分析（非模型依赖）——受累同胞（亲属）对连锁分析、连锁不平衡分析关联研究——就是连锁不平衡分析A分类：群体为基础的关联研究病例-对照研究疾病人群(cases) 和对照人群(controls).比较两组人群中基因和基因型频率家系为基础的关联研究传递不平衡检验(TDT)收集患者及其父母的资料比较患者及其父母的基因传递信息.B肯定存在遗传标记与疾病关联的现象可归纳为两类：一种是致病基因位点与遗传标记位点存在很强的连锁不平衡；另一种是遗传标记位点本身与疾病发生相关。
C 不足之处：13.SNP单体型（haplotype）人类基因组中,相邻近的SNPs等位位点倾向于以一个整体遗传给后代。
位于一条染色体上或某一区域的一组相关联的SNP 等位位点被称作单体型( haplotype)14.小结：三、多基因病1.数量性状（Quantitative trait）性状的变异是连续的，相对性状存在着一系列的过渡型，个体间仅存在有数量或程度上的不同，无类型或本质的差别，决定数量性状的基因座为数量性状基因座(QTL, quantitative trait locus) 。
质量性状（Qualitative Trait ）性状的变异在群体中的分是不连续的，称为质量性状。
例如人类的白化病、豌豆植株的高矮等2. 多基因遗传( Polygenetic Inheritance )指生物和人类的许多表型性状由不同座位的较多基因协同决定，而非单一基因的作用，因而呈现数量变化的特征，故又称为数量性状遗传3.微效基因（Minor Gene ) ：在多基因遗传中，每对基因对性状的效应是微小的，故称为微效基因；但是不同的微效基因可以通过累加作用而形成一个明显的表型性状，所以又称为累加基因( Additive Gene ) 4. 多因子遗传（Multifactorial inheritance ）多基因遗传性状除受微效累加基因的作用外，还受环境因素的影响，因而是两种因素共同作用形成的一种性状，因此，这种遗传方式又称为多因子遗传★数量性状遗传特点多基因作用的微效性变异的连续性分布的正态性对环境的敏感性5.易患性(liability)在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体患病可能性的大小，称易患性6. 遗传率(h2)多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(h2) (heritability)。
7.多基因病的遗传特点包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1000发病有家族聚集倾向发病率有种族(或民族)差异患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同随着亲属级别降低，发病风险迅速下降近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著8.多基因病遗传研究方法（结合二、11-14）识别某种疾病病遗传因素的作用强弱↓选择研究方法↓家系材料：参数分析散在人群：非参数分析、关联分析小鼠：杂交分析、基因敲除9.复杂疾病遗传学研究的意义⏹疾病机制（干预靶点）⏹治疗应答⏹预警预测四表观遗传学—11.2.表观遗传的特点3. （结合一、8）4.表观遗传现象五表观遗传——DNA甲基化和组蛋白乙酰化1. DNA甲基化：在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMTs) 的作用下，将一个甲基添加到胞嘧啶的5’-碳分子上，形成5-甲基化胞嘧啶(5-methylcytosine) ；2. DNA甲基化的分布：–(1)转座子–(2) 逆转录病毒衍生的重复序列–(3) 大多数功能基因的编码区3.DNA甲基化的检测• 1. 传统实验方法–Methylation-sensitive restriction enzymes–Methylation-specific enzyme McrBC• 2. 现代方法–MeDIP: methylated DNA immunoprecipitation assay–MBD：methylation binding domain• 3. DNA甲基化位点的确定：Bisulfite genomic sequencing4.DNA甲基化的功能宿主防御模型(The Host Defence Model)基因调控模型(The Gene Regulation Model)5.组蛋白的乙酰化• 1. 通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上；• 2. 可逆的生化反应：– A. Histone acetyltransferase，HAT (>30)– B. Histone deacetylase, HDAC (18)• 3. 分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋白与DNA的排斥力• 4. 生物学功能：– A. 基因转录活化– B. DNA损伤修复六表观遗传——染色质的结构1. 染色质重塑Chromatin Remodeling：遗传信息表达、复制和重组过程中，染色质的包装状态，核小体中的组蛋白以及对应的DNA分子会发生改变的分子机理。